Nobelprisen i kjemi 2010 ble tildelt forskere fra Japan og USA: Richard Heck, Eiichi Nagishi (i russiskspråklig vitenskapelig litteratur er etternavnet hans stavet "Negishi") og Akira Suzuki tildeles for utviklingen av "palladiumkatalyserte krysskoblingsreaksjoner". Nobelkomiteen forklarer at prisvinnerne «har utviklet nye, mer effektive måter å binde karbonatomer på for å syntetisere komplekse molekyler som kan forbedre hverdagen vår». Profesjonelle kjemikere og det sympatiske miljøet gleder seg: i motsetning til trendene de siste årene og ekspertenes prognoser, ble prisen ikke gitt for biokjemi og nesten biokjemiske metoder for å studere makromolekyler (som er en strek for kjemi), men for de fleste " ekte”, syntetisk organisk kjemi. Innbyggerne er forvirret: hva slags mennesker er de, og hvorfor er metodene utviklet av dem (uttrykt i svært uforståelige formler) så viktige for oss?

La oss prøve å forstå hva som er viktigheten og uvanligheten av krysskoblingsreaksjoner, spesielt de nominelle reaksjonene til nobelprisvinnere, og katalytiske reaksjoner i organisk kjemi generelt.

Katalyse og krysskobling

Kanskje vi bør starte med hvordan katalytiske reaksjoner skiller seg fra alle andre kjemiske interaksjoner. I slike reaksjoner er et "tredje stoff" involvert - en katalysator som ikke er inkludert i sammensetningen av de første reagensene, er ikke inkludert i sammensetningen av reaksjonsproduktene, og forbrukes ikke i reaksjonen, men har stor innflytelse på sin kurs. De første katalysatorene akselererte bare reaksjonen ved å senke aktiveringsenergien (energibarrieren som må overvinnes for å starte en kjemisk prosess).

Ris. 1. Skjematisk diagram av katalysatoren

Imidlertid er katalysatoren i mange tilfeller ikke bare i stand til å akselerere reaksjonen, men også til å endre banen, øke dens selektivitet og til slutt føre til helt andre interaksjonsprodukter. På fig. 1 viser endringen i energi under en reaksjon. I tilfelle av en ikke-katalytisk reaksjon (svart linje), er aktiveringsenergien (dvs. energien som kreves for å starte reaksjonen) høyere, men reaksjonen går gjennom bare én overgangstilstand (maksimumspunkt). Bruken av en katalysator (rød linje) gjør det mulig å redusere aktiveringsenergien og passerer (i dette tilfellet er det generelt ikke nødvendig) gjennom flere overgangstilstander. Dette er generelt sett driftsmekanismen for katalysatoren.

Ved organiske reaksjoner er økningen i selektivitet og aktivering av karbonatomet nødvendig for dette spesielt viktig. I samspillet mellom store organiske molekyler har hver startforbindelse flere aktive sentre (karbonatomer) hvor binding kan skje. Som et resultat er det vanlig at en ikke-katalytisk organisk reaksjon oppnår en blanding av produkter, hvorav målet ikke nødvendigvis utgjør hoveddelen. Jo mer komplekse molekylene er, jo flere produkter; Derfor, jo mer kompleks syntesen og det organiske målmolekylet (medikament eller kunstig syntetisert naturlig forbindelse), desto mer akutt er spørsmålet om å øke selektiviteten til reaksjonen og utbyttet av målproduktet.

Akira Suzuki

Det er nettopp disse oppgavene som med hell håndteres av palladiumkatalyserte krysskoblingsreaksjoner. Hvordan endres reaksjonsveien? Faktisk interagerer katalysatoren selvfølgelig med reagensene: den deltar i dannelsen av den såkalte overgangstilstanden (derav endringen i aktiveringsenergi) - et kompleks dannet i reaksjonsblandingen på vei fra utgangsmaterialene til reaksjonsproduktene.

Faktisk er alle koblingsreaksjoner delt inn i to store grupper av reaksjoner: krysskobling (eller krysskobling), når kondensasjon (kombinasjon) av to forskjellige organiske fragmenter skjer (oftest oppnådd fra to innledende forbindelser), og homokobling, når identiske fragmenter fra ett og samme utgangsmateriale. Krysskoblingsreaksjoner er mer interessante for forskning og syntetisk bruk, siden det i dette tilfellet oppnås et større utvalg av forbindelser ved å introdusere forskjellige fragmenter i reaksjonen. Når man studerer krysskoblingsreaksjoner, fortsetter homokobling ofte som en side, uønsket reaksjon. Derfor, for å øke selektiviteten, er det nødvendig å strengt observere syntesebetingelsene: forholdet mellom reagenser, katalysatorkonsentrasjon, type løsningsmiddel og temperatur.

Historie og kjemi

Richard Heck

Bruken av salter og metallkomplekser som katalysatorer revolusjonerte organisk kjemi og brakte "konstruksjonen" av store molekyler fra separate deler til et helt annet nivå. På lang sikt kan verkene til den franske kjemikeren Victor Grignard, som ble prisvinner for nesten 100 år siden, betraktes som forgjengeren til arbeidet til de nåværende nobelprisvinnerne. Han skapte nøkkelen til datidens syntetiske kjemi, Grignard-reagenset - en klasse av organomagnesiumforbindelser, som for første gang gjorde det mulig å "kryssbinde" organiske forbindelser av ulik natur med hverandre. En innovasjon er opprettelsen av en organometallisk forbindelse ved å introdusere et magnesiumatom mellom karbon- og halogenatomer i et halogenderivat. Et slikt reagens reagerte deretter effektivt med forskjellige forbindelser (karbonyler, halogenderivater, tioler, organiske aminer og cyanider), og tverrbinder det opprinnelige organiske fragmentet med dem. Dette åpnet ikke bare helt nye muligheter for kjemi, men ga også opphav til nye problemer – «Grignard»-reaksjoner skilte seg ofte ikke ut i høy selektivitet. Tiden dikterte nye krav.

På 70-tallet av XX-tallet foreslo Richard Heck sin egen versjon av metallkomplekskatalyse for "montering" av store molekyler fra små - interaksjonen av alkener (hydrokarboner med en dobbeltbinding) med halogenderivater på en palladiumkatalysator.

Ris. 2. Skjema for Heck-reaksjonen

Kryssmatchingsskjemaet utviklet av Heck er vist i fig. 2. I det første trinnet dannes en mellomliggende organopalladiumforbindelse, som skjematisk ligner på Grignard-reagenset. Alkenkarbonet angriper deretter det aktiverte karbonet i benzenringen, et nøkkeltrinn i dannelsen av en ny karbon-karbonbinding. Etter det spaltes både metallatomet (som vanligvis deltar i reaksjonen som et kompleks) og halogenidet (i dette tilfellet brom) fra komplekset - og det endelige reaksjonsproduktet dannes. I løpet av de neste 10 årene forbedret Nagishi og Suzuki reaksjonsteknikken. Den første foreslo å introdusere en modifisert Grignard-reagens (ikke magnesium, men organosink) i den - dette økte affiniteten til karbonatomet til palladiumatomet, og den andre foreslo å erstatte sink med bor, noe som reduserte toksisiteten til stoffene i reaksjonsblandingen .

Anvendt verdi

Det vanskeligste gjenstår - å forklare hvorfor alt dette er nødvendig. «Moderne organisk kjemi er nesten en kunst. Syntetiske forskere utfører mirakuløse kjemiske transformasjoner i sine kolber og reagensrør. Og som et resultat bruker hele menneskeheten nye, mer effektive medisiner, presis elektronikk og høyteknologiske materialer. Nobelprisen i kjemi i 2010 ble tildelt for reaksjoner som har blitt et av de viktigste verktøyene i kjemikernes arbeid,» prøver Nobelkomiteen å forklare oppdagelsen.

Eiichi Nagishi

Under en pressekonferanse med Nagishi, umiddelbart etter kunngjøringen av navnene på prisvinnerne, spurte journalistene imidlertid vedvarende om hvilket spesifikt stoff han ble tildelt prisen, hvilken forbindelse oppnådd ved krysskobling er den viktigste for menneskeheten, som nesten forvirret forskeren. Nagishi prøvde å forklare at palladiumkatalysatorer og krysskoblingsreaksjoner brukes til å syntetisere en lang rekke stoffer til forskjellige formål - nye materialer, medisiner, naturlige forbindelser. Det viktige er at de gjør det mulig å konstruere store molekyler fra mindre, uavhengig av formålet med de første reagensene og produktene.

Plast, legemidler, materialer til elektronikkindustrien og mye mer, et praktisk talt uendelig utvalg av stoffer kan syntetiseres ved hjelp av metoden laget av Nagishi, Heck og Suzuki.

For å illustrere viktigheten av krysskobling i medisinsk kjemi, er her en gjennomgang av de organiske reaksjonene som brukes til legemiddelsyntese av farmasøytisk firma GlaxoSmithKline og publisert i Angewandte Chemie (doi: 10.1002/anie.201002238).

Som det fremgår av diagrammet (ved beregning ble hver reaksjon i flertrinnskjeden av transformasjoner tatt i betraktning som en separat), står palladiumkatalyserte kombinasjoner for 17 % av alle "medisinske" reaksjoner - dette er den vanligste typen reaksjon sammen med kondensasjon og alkylering.

Russisk spor?

Fremtredende russiske (sovjetiske) forskere var også involvert i metallkomplekskatalyse, som allerede har gjort det mulig å mislike "manglen på prisen" (intervju med akademiker Tsivadze www.cultradio.ru/doc.html?id=375166&cid=44) . Faktisk ga den russiske forskeren akademiker Irina Petrovna Beletskaya et betydelig bidrag til utviklingen av dette emnet. Tilbake i 2005, etter å ha blitt tildelt Nobelprisen for alkenmetatese, spådde Irina Petrovna Nobelprisen for krysskobling ved å holde en juleforelesning ved Det kjemiske fakultet ved Moskva statsuniversitet om temaet "For hva de vil gi og for det de ga Nobelprisen i 2005.» Syntetiske kjemikere innrømmer imidlertid at Beletskayas bidrag er mye mindre enn arbeidet til de nåværende prisvinnerne, selv om utdelingen av prisen utvilsomt er en anerkjennelse av hennes fordeler. Her er hva akademiker Beletskaya selv sa tilbake i 2003 om utsiktene for kampen om Nobelprisen: «Dessverre kan vi knapt konkurrere her. Vi har bare tekniske muligheter av en annen rekkefølge. Ingen reaktiv base, ingen materialer. Og selv om vi lager en viktig syntese, vil den kun ha teoretisk betydning. I praksis er dette umulig å gjennomføre – det er ingen nødvendig industri. Resultatet av slikt arbeid burde i prinsippet vært nye medikamenter, og dette er millioner av investeringer. Og ikke bare har ingen noen gang investert noe i oss, men de kommer heller ikke til å gjøre det. Hvorfor skulle en tjenestemann utvikle produksjonen av innenlandske legemidler hvis han er fast overbevist om at han vil kjøpe importerte til seg selv.»

Alexandra Borisova,
"Gazeta.Ru"

Kandidat for kjemiske vitenskaper Olga Belokoneva.

Det moderne mennesket trenger stadig mer komplekse, sofistikerte stoffer – nye antibiotika, kreftmedisiner, antivirale midler, plantevernmidler, lysemitterende molekyler for mikroelektronikk. Nobelprisen 2010 anerkjente en prestasjon innen organisk kjemi som utløste et gjennombrudd i den kjemiske industrien ved å tilby et allsidig verktøy for å lage unike forbindelser med en gitt kjemisk struktur.

Krysskoblingsreaksjon på en palladiumkatalysator ved bruk av Negishi-reaksjonen som eksempel.

Richard F. Heck ble født i Springfield (USA) i 1931 og fikk sin grad fra University of California. Heck er for tiden æresprofessor ved University of Delaware (USA). Amerikansk statsborger.

Ei-ichi Negishi ble født i 1935 i Changchun, Kina og fikk sin grad fra University of Pennsylvania. For tiden er han æresprofessor ved Purdue University (USA). japansk statsborger.

Akira Suzuki (Akira Suzuki) ble født i 1930 i Mukawa (Japan), fikk en grad fra University of Hokkaido (Japan). For tiden er han æresprofessor ved samme universitet. japansk statsborger.

Professor Negishi under en forelesning ved Purdue University etter kunngjøringen av hans Nobelpris.

Richard Heck foreleser ved University of Delaware (slutten av 1960-tallet).

Akira Suzuki på det internasjonale symposiet ved Institute of Organic Chemistry RAS i Moskva, september 2010.

Du må elske kjemi. Dette er en veldig vakker vitenskap som beskriver prosessene som foregår i atomers og molekylers verden. Kjemi må respekteres, fordi de kjemiske forbindelsene skapt av forskere tillot mennesket å skape en sivilisasjon som er så ulik dyrelivets verden. Og for å forstå hvordan verden rundt oss fungerer – klær, byggematerialer, veier, biler, datamaskiner – må du kunne kjemi.

Jo mer komplekse stoffer en person trengte på fremskrittsveien, desto mer komplekse ble de kjemiske reaksjonene som førte til deres opprettelse. Først fulgte kjemikere veien til prøving og feiling, deretter lærte de å forutsi reaksjonsforløpet og skape optimale forhold for syntesen av et bestemt produkt. Det var da det ble mulig å syntetisere komplekse stoffer med uvanlige og nyttige egenskaper. De fleste av dem er organiske forbindelser.

Alle levende organismer består av organiske forbindelser. Det er så arrangert i naturen at "molekylskjelettet" til absolutt alle organiske molekyler er en mer eller mindre kompleks kjede av karbonatomer som er sammenkoblet. Karbon-karbonbindingen er kanskje den viktigste kjemiske bindingen for alt liv på jorden.

Karbonatomet er, som alle andre atomer, en positivt ladet kjerne omgitt av lag av elektronskyer. Men for kjemikere er det bare det ytre laget som er av interesse, fordi det er med de ytre skyene det vanligvis skjer transformasjoner, som kalles kjemiske reaksjoner. I prosessen med en kjemisk reaksjon søker et atom å fullføre sitt ytre elektronlag slik at åtte elektroner "snurrer" rundt kjernen. I seg selv har karbonatomet bare fire ytre elektroner, derfor søker det i kjemisk binding med andre atomer å sosialisere fire "fremmede" skyer for å oppnå den ettertraktede stabile "åtte". Så, i det enkleste organiske molekylet - metan, "eier" karbonatomet i fellesskap elektroner med fire hydrogenatomer.

Tenk deg nå at vi trenger å syntetisere et veldig komplekst organisk molekyl, lik det som finnes i naturen. Naturlige stoffer har ofte nyttige egenskaper - de avgir lys, har en antitumor, antibakteriell, smertestillende effekt og polymeriserer. Og å etablere deres laboratoriesyntese er en veldig fristende oppgave. Proteinmolekyler syntetiseres ved hjelp av genteknologi, men ikke-proteinmolekyler må "kokes" manuelt i et kjemisk laboratorium, noe som ikke er så enkelt. Flere små organiske molekyler fungerer som byggesteinene i en fremtidig kompleks naturlig struktur. Hvordan få dem til å samhandle med hverandre? Tross alt er karbonatomet i et organisk molekyl stabilt og har ikke til hensikt å inngå noen reaksjoner med andre atomer.

Å "røre opp" karbonatomet, for å gjøre det reaktivt, er en virkelig nobeloppgave. På begynnelsen av århundret fant Victor Grignard, nobelprisvinneren fra 1912, først en måte å gjøre karbon mer aktivt - han bandt det til et magnesiumatom, som et resultat av at karbon ble ustabilt og "begynte å lete" etter et annet karbonatom å danne en kjemisk binding med den. Og totalt, for hele eksistensen av Nobelprisene, er det delt ut fem (!) priser i kjemi for utvikling av syntesemetoder som fører til dannelse av en binding mellom to karbonatomer. I tillegg til Grignard, Otto Diels og Kurt Alder (1950), Herbert C. Brown og Georg Wittig (1979), Yves Chauvin ), Robert H. Grubbs og Richard R. Schrock (2005).

Og til slutt ble Nobelprisen 2010 også delt ut for en ny metode for å skape en karbon-karbonbinding. Nobelkomiteen tildelte prisen til Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi og Akira Suzuki "for deres anvendelse av krysskoblingsreaksjoner ved bruk av palladiumkatalysatorer i organisk syntese." Krysskoblingsreaksjoner er organiske reaksjoner der en kjemisk binding dannes mellom to karbonatomer som er en del av forskjellige molekyler.

Før "palladium-æraen" som ble innledet av arbeidet til de nåværende prisvinnerne, måtte organiske kjemikere syntetisere komplekse molekyler fra blokker i flere trinn. På grunn av den høye aktiviteten til reagensene ble det dannet et slikt antall sideforbindelser i reaksjonene at utbyttet av sluttproduktet viste seg å være lite. Bruken av palladium var en svært vellykket utvei. Det viste seg å være et ideelt «møtested» for karbonatomer. På et palladiumatom er to karbonatomer så nær hverandre at en interaksjon kan begynne mellom dem. Reaksjonen på palladium fortsetter med et høyt utbytte av det ønskede produkt uten uønskede sideprosesser.

Årets nobelprisvinnere har utviklet teknikker for to typer reaksjoner som involverer palladium. I begge reaksjonene samhandler to reagenser - elektrofile (med underskudd av elektrontetthet) og nukleofile (med et overskudd av elektrontetthet). Et hydrokarbonmolekyl (R) fungerer alltid som et elektrofilt middel, der det terminale hydrogenatomet er erstattet med et halogenatom (X = klor, brom, jod). Men nukleofile midler er forskjellige - i ett tilfelle (skjema 1) brukes et olefinmolekyl (et lineært hydrokarbon med en dobbeltbinding), og i det andre (skjema 2) brukes en organometallisk forbindelse (M = sink, bor eller tinn). Først dannes et kompleks av palladiumatomet med et elektrofilt middel, og deretter interagerer dette komplekset med en nukleofil forbindelse.

Selve ideen om å bruke overgangsmetaller, inkludert palladium, i organisk syntese oppsto lenge før arbeidet til de nåværende nobelprisvinnerne. På 1950-tallet i Tyskland begynte man for første gang å bruke en palladiumkatalysator for industriell oksidasjon av etylen til acetaldehyd (Wacker-prosessen), et viktig råmateriale for produksjon av maling, myknere og eddiksyre.

På den tiden jobbet Richard Heck for et kjemisk selskap i Delaware. Han ble interessert i Wacker-prosessen og begynte å eksperimentere med palladium. I 1968 publiserte Heck en serie vitenskapelige artikler om organometallisk syntese ved bruk av olefiner. Blant dem er en ny måte å "tverrbinde" et enkelt olefinmolekyl med en benzenring. Produktet av denne reaksjonen er vinylbenzen, hvorfra polystyrenplast er oppnådd.

Fire år senere utviklet han en ny metode ved bruk av olefiner, som i dag kalles Heck-reaksjonen. Det var for denne prestasjonen han ble tildelt Nobelprisen. Innovasjonen var ikke bare i olefiner, men også i bruken av hydrokarbonforbindelser med halogener som elektrofile midler. Ved hjelp av Heck-reaksjonen får de i dag: det betennelsesdempende stoffet naproxen (Naproxen), astmamiddelet - Singulair (Singulair), lysavgivende forbindelser for mikroelektronikk, taxol (Taxol) - et vanlig cellegiftmedisin. På en ikke veldig triviell måte – i flere stadier – gjør denne metoden det mulig å få tak i det naturlige stoffet morfin og dets kjemiske modifikasjoner. Heck-reaksjonen brukes også til syntese av steroidhormoner (kjønnshormoner, hormoner i binyrebarken) og stryknin.

I 1977 var Eichi Negishi den første som brukte en sinkforbindelse som et nukleofilt middel i stedet for olefiner. Slike reagenser gir ikke unødvendige biprodukter, utbyttet av sluttproduktet er svært høyt. Negishi-reaksjonen tillot kjemikere å "sy" sammen komplekse funksjonelle grupper som var umulige å syntetisere "ifølge Heck".

To år senere brukte Akira Suzuki først en forbindelse som inneholdt et boratom som en nukleofil. Stabiliteten, den høye selektiviteten og den lave reaktiviteten til organiske borforbindelser har gjort Suzuki-reaksjonen til en av de mest nyttige når det gjelder praktisk anvendelse i industriell produksjon. Borforbindelser har lav toksisitet, reaksjoner med deres deltakelse fortsetter under milde forhold. Alt dette er spesielt verdifullt når det kommer til produksjon av titalls tonn av et produkt, slik som soppdreperen Boscalid (Boscalid), et middel for å beskytte avlinger mot soppsykdommer.

En av de imponerende prestasjonene til Suzuki-metoden var syntesen i 1994 av palatoksin, en naturlig gift som finnes i hawaiiske koraller. Palatoxin består av 129 karbonatomer, 223 hydrogenatomer, tre nitrogenatomer og 54 oksygenatomer. Syntesen av et så stort organisk molekyl har inspirert andre bragder av kjemikere. Suzuki-reaksjonen har blitt et kraftig verktøy i kjemien til naturlige forbindelser. Faktisk, bare ved å syntetisere en kunstig analog i et reagensrør og sammenligne dens egenskaper med et naturlig stoff, kan man pålitelig bekrefte den kjemiske strukturen til en bestemt naturlig forbindelse.

Nå er øynene til organiske kjemikere i stor grad vendt mot havet, som kan betraktes som et lager av farmasøytiske produkter. Marint liv, eller rettere sagt, de fysiologisk aktive stoffene som de skiller ut, tjener i dag som hovedkilden til fremskritt i etableringen av nye medisiner. Og i dette hjelper reaksjonene til Negishi og Suzuki forskerne. Så kjemikere klarte å syntetisere dasonamid A fra den filippinske ascidianen, som viste seg godt i kampen mot tarmkreft. En syntetisk analog av dragmacidin F fra en havsvamp fra den italienske kysten påvirker HIV og herpes. Discodermolid fra havsvampen i Det karibiske hav, som syntetiseres ved hjelp av Negishi-reaksjonen, er veldig lik i funksjonell aktivitet til taxol.

Palladiumkatalysatorer hjelper ikke bare med å syntetisere naturlige forbindelser i laboratoriet, men også modifisere eksisterende medisiner. Dette skjedde med vankomycin, et antibiotikum som har blitt brukt siden midten av forrige århundre for å behandle Staphylococcus aureus. I løpet av tiden som har gått siden begynnelsen av bruken av stoffet, har bakterier fått resistens mot det. Så nå, ved hjelp av palladiumkatalyse, må flere og flere nye kjemiske modifikasjoner av vankomycin syntetiseres, som selv resistente bakterieprøver kan håndtere.

Organiske molekyler som er i stand til å sende ut lys, brukes i produksjonen av lysdioder. Slike komplekse molekyler syntetiseres også ved hjelp av Negishi- og Suzuki-reaksjonen. Kjemisk modifisering av lysemitterende molekyler gjør det mulig å øke intensiteten av den blå gløden under påvirkning av en elektrisk strøm. Organic Light Emitting Diodes (OLED) brukes i produksjonen av supertynne, bare noen få millimeter tykke, skjermer. Slike skjermer brukes allerede i mobiltelefoner, GPS-navigatorer, nattsynsenheter.

Syntese ved hjelp av en palladiumkatalysator brukes i farmasøytisk industri, produksjon av plantevernmidler og høyteknologiske materialer. Ved hjelp av krysskoblingsreaksjoner er det mulig å lage analoger av naturlige forbindelser av nesten hvilken som helst molekylær konfigurasjon, noe som er veldig viktig for å forstå forholdet mellom strukturen og egenskapene til komplekse organiske molekyler.

Reaksjonene til Heck, Suzuki og Negishi blir stadig modifisert og supplert av andre kjemikere. En av disse nyvinningene er knyttet til årets Nobelpris i fysikk. Forskerne lyktes i å feste palladiumatomer til det molekylære gitteret av grafen, og den resulterende faststøttede katalysatoren ble vellykket brukt til å utføre Suzuki-reaksjonen i et vandig medium. Den praktiske bruken av grafen er et spørsmål om fremtiden, og krysskoblingsreaksjoner på en palladiumkatalysator har allerede gjort en stor tjeneste for menneskeheten, selv om deres triumferende marsj så vidt har begynt.

La oss først se på de generelle mønstrene for krysskoblingsreaksjoner.

Uedle metaller i krysskoblingskjemi

disse er gruppe 10 metaller i oksidasjonstilstand 0 (nullverdige metaller). Koordinasjonsumettede komplekser kommer inn i reaksjonen. Av de tre metallene er palladium det mest allsidige, nikkel har en mye smalere bruk, og platina har ingen bruk i det hele tatt.

De mest brukte kompleksene er nullverdige metaller

med noen enkle og lett tilgjengelige ligander: nikkel bis-cyklooktadien kompleks, palladium tetrakis (trifenylfosfin) kompleks og palladium dibenzylidenaceton kompleks, som finnes i flere former.

triflater

- en veldig viktig type elektrofiler, som tillater bruk av en enorm mengde fenoler og enoliserbare karbonylforbindelser i krysskobling. Men triflater er begrenset til derivater med sp2-karbon, mens halogenderivater kan ha hvilken som helst type elektrofilt karbon.

Oksidativ tilsetning av klorderivater

krever spesielle ligander, for eksempel trialkylfosfiner med voluminøse substituenter - tris(tert-butyl)fosfin, tricykloheksylfosfin. Effekten av disse liganden er assosiert ikke bare med høy donasjon, men også med sterisk volum, noe som fremmer dannelsen av koordinativt umettede aktive komplekser.

Remetallisering

dette er hovedmåten å laste en nukleofil inn i metallkoordinasjonssfæren i en klassisk krysskobling. Med derivater av magnesium, sink, tinn og andre elektropositive metaller, skjer remetallisering lett og krever ikke ytterligere aktivering.

Reduktiv eliminering akselereres av fosfinkelatorer

spesielt de der vinkelen mellom bindingene til fosfinsentrene med metallet (bitevinkelen) er større enn standarden for kvadratiske plane rettvinklede komplekser. En av de mest populære ligander av denne typen er dppf .

Krysskobling - katalytisk prosess

Det aktive komplekset av nullverdig mell regenereres spontant etter reduktiv eliminering og går inn i en ny runde av den katalytiske syklusen. I diagrammene er stadiene i den katalytiske syklusen ordnet i en sirkel, og plasserer det aktive metallkomplekset i begynnelsen av syklusen, som bør betraktes som den faktiske katalysatoren.

Klassisk krysskombinasjon.

De fire store tverrkoblingsreaksjonene: Suzuki-Miyaura-reaksjon(krysskobling med organoboronforbindelser), Stille- eller Kosugi-Migita-Stille-reaksjon (krysskobling med organotinnforbindelser), Negishi-reaksjon (krysskobling med organosinkforbindelser), Kumada- eller Kumada-Tamao-Corrio-Murahashi-reaksjon (kryss- kombinasjon med organomagnesiumforbindelser).

Den katalytiske syklusen til Suzuki-Miyaura-reaksjonen fungerer på to måter, avhengig av ommetalleringstrinnet, som trenger ytterligere aktivering (tilrettelegging) enten gjennom dannelsen av et fire-koordinat boranion (den mer vanlige ruten) eller gjennom ytterligere utveksling av ligand for palladium. I begge tilfeller krever reaksjonen en stiv base med negativ ladning på oksygen. Av samme grunn utføres reaksjonen svært ofte i nærvær av vann for å tilveiebringe hydroksidionet.

De fire store er forbundet med en ekstremt viktig metode for krysskobling med terminale acetylener - Sonogashira- eller Sonogashira-Hagihara-reaksjonen, der, i det minste formelt, ikke en organometallisk forbindelse brukes som en nukleofil, men direkte en nukleofil - et acetylenid ion oppnådd direkte i reaksjonsblandingen fra terminal acetylen. Dette er faktisk ikke helt sant, og denne metoden er også basert på remetalliseringsreaksjonen.

Ny krysskombinasjon. 1995-…

Alle disse klassiske reaksjonene ble oppdaget allerede på 1960- og 70-tallet, og utviklet seg frem til tidlig på 1980-tallet til kraftige metoder for organisk syntese, som gjorde det mulig å syntetisere tusenvis av tidligere utilgjengelige organiske forbindelser. Men på begynnelsen av 1980-tallet stoppet utviklingen av dette feltet praktisk talt, siden det ikke var noen seriøs forståelse av hvordan man kan kontrollere reaktiviteten til metallkomplekser og overvinne ulike hindringer, for eksempel lav reaktivitet i reduktiv eliminering, som ikke tillater en å "få" produktet fra koordinasjonssfæren til metallet, og så videre. Først etter et og et halvt tiår med intensivt arbeid med studiet av mekanismer, opprettelsen av nye ligander og komplekser, var det mulig å flytte ting fremover, og en utrolig rask vekst av denne vitenskapen begynte på midten av 1990-tallet. Metoder oppdaget og utviklet etter denne milepælen kan kalles den nye krysskoblingen. En spesiell plass i denne nye kjemien er ikke lenger okkupert av C-C krysskoblinger, men av metoder for å danne karbon-et annet atombindinger. Først av alt kalles C-N-bindinger, hvis dannelsesreaksjoner er svært ofte, men ikke helt vellykket, aminering.

Mulighet for å danne en C-N-binding

i krysskoblingsreaksjonen har vært kjent siden tidlig på 1980-tallet, da man for eksempel oppdaget reaksjonen av brombenzener med et tinnderivat av aminer (Kosugi-Migita-reaksjonen), som er fullstendig analog med Stille-reaksjonen i C-C-kryss. -kobling. Men denne reaksjonen fant ingen anvendelse i det hele tatt, ikke bare på grunn av de magre mulighetene, men også på grunn av syntetiske stoffers manglende vilje til å kontakte giftige tinnforbindelser.

Hovedoppgaven er hvordan man bruker selve aminene i reaksjonen

det vil si å bytte fra transmetallisering til direkte substitusjon av liganden for å laste nukleofilen inn i koordinasjonssfæren. Dette problemet ble løst, men det resulterende komplekset viste seg å være stabilt for reduktiv eliminering. Det var mulig å lansere den siste etappen bare når en passende base var nazden, og deprotonerte det koordinerte aminet. Imidlertid ga den første nyttige liganden brukt i denne prosessen, tris(o-tolyl)fosfin, ikke en mulighet til å utvide utvalget av aminer på grunn av sidereaksjoner og lave utbytter.

BINAP er den mest effektive liganden

for C-N krysskobling av bromderivater og triflater med sekundære og primære aminer, beskytter den ikke bare effektivt mot den mest irriterende sideprosessen - den reduktive dehalogeneringen av bromderivatet, men bidrar også til å presse reaksjonsproduktet ut av koordinasjonssfæren pga. til et betydelig sterisk volum.

Grunnleggende C-N krysskoblingsteknikk

bruker BINAP som ligand og natrium t-butoksid som base. Denne teknikken har gjort det mulig å oppnå tusenvis av tidligere vanskelige å finne dialkylaryl-, alkyldiaryl-, diaryl- og triarylaminer med et ekstraordinært utvalg av substituenter. Oppdagelsen av denne reaksjonen - Hartwig-Buchwald (Batchwold) reaksjonen - ble en reell revolusjon i syntesen av nitrogenholdige forbindelser.

Utvikling av nye ligander

for eksempel har nye høydonorfosfiner, som effektivt kontrollerer metallkoordinasjonssfæren på grunn av steriske faktorer og sekundære koordinasjonssentre, løst de fleste av disse problemene og utviklet nye selektive protokoller ved bruk av klorderivater og tosylater i reaksjoner med høyere katalytisk effektivitet (mer TON )? utvide det syntetiske spekteret av metoden betydelig.

Bruk av amider i C-N krysskobling

lenge ansett som umulig, ikke bare på grunn av den lave nukleofilisiteten, men også på grunn av chelatbindingen til metallet, som undertrykker reduktiv eliminering. Bare med introduksjonen av spesielle ligander, først og fremst den trans-chelaterende XantPhos, var det mulig å løse disse problemene og gjøre primære amider til et legitimt substrat for C-N krysskobling.

I tillegg til C-N krysskobling, som ble nr. 1 verktøyet for syntese av forskjellige nitrogenforbindelser - aminer, amider, hydraziner, heterosykliske forbindelser, til og med nitroforbindelser, etc., begynte krysskoblingsreaksjoner å bli brukt for å lage karbon bindinger med nesten alle ikke-metaller og metalloider, og til og med med noen metaller. La oss velge fra denne nesten uendelige variasjonen (ganske monotone, men siden alle krysskoblingsreaksjoner følger samme mønster, som jeg håper vi allerede har lært å forstå ganske godt) karbon-bor-bindingsreaksjoner, først og fremst fordi vi med deres hjelp radikalt utvide mulighetene til Suzuki-Miyaura-reaksjonen, hovedmetoden for C-C-krysskobling.

er en typisk krysskoblingsreaksjon ved bruk av en standard katalytisk syklus inkludert oksidativ addisjon, transmetallering og reduktiv eliminering. Som en nukleofil brukes vanligvis et diboranderivat, bis(pinacolato)dibor, hvorav kun halvparten brukes.

selv om den er indirekte, men den direkte kombinasjonen av elektrofil-elektrofil krever deltakelse av et ekstra reagens, et reduksjonsmiddel, det vil si at det ikke kan være en katalytisk prosess, og dessuten lider det av en medfødt defekt - dannelsen av blandinger av kryss- og homokobling. Hvis vi først konverterer en av elektrofilene til en nukleofil ved hjelp av Miyaura-borylering, så kan vi bruke den forseggjorte Suzuki-Miyaura-krysskoblingen.

i kombinasjon med Suzuki-Miyaura-krysskoblingen oppnår man også det samme målet om å koble to arylfragmenter fra to halogenderivater eller triflater, men krever en sekvens av separate reaksjoner som ikke kan kombineres i "en flaske"-modus.

Så langt har vi ikke gått lenger enn gruppe 10 når vi diskuterer krysskoblingsreaksjoner. Dette er i samsvar med den dominerende rollen til palladium og den viktige, men sekundære rollen til nikkel i karbon-karbonbindingsreaksjoner. Til nå har ingen andre elementer vært i stand til å forskyve dette paret fra C-C krysskombinasjonen. Men så snart vi bytter til bindingene av karbon med andre elementer, opphører hegemoniet til palladium og nikkel. ved siden av dem dukker en annen gigantisk katalyse opp - kobber, et element i gruppe 11, hvis grunnvalenstilstand Cu(1+) har samme d 10-konfigurasjon som Ni(0). Det er ikke overraskende at dette elementet var i stand til å delta i en veldig lik kjemi, om enn med sin egen, usedvanlig særegne spesifisitet. Overraskende nok har ikke sølv blitt sett i noe slikt, og Ag(1+) er bare et spyttebilde av Pd(0), hvis vi tar den elektroniske konfigurasjonen i betraktning.

Kobberkrysskombinasjon - den eldste krysskombinasjonen

Kobbers evne til å indusere reaksjoner som vi nå kaller krysskobling har vært kjent i over hundre år. Ulman-Goldberg-reaksjonen (ikke Goldberg, som det noen ganger er skrevet, Fritz Ullmann er mannen til Irma Goldberg) ble brukt gjennom hele 1900-tallet for syntese av diaryl- og triarylaminer, arylamider og andre forbindelser. Reaksjonen krever svært tøffe forhold og bruker aktivt finfordelt kobber som enten en reaktant eller en katalysator.

Reaksjoner av Gilman Cuprates med halogenderivater

Også en typisk krysskombinasjon, kun støkiometrisk. Denne reaksjonen har vært kjent og mye brukt siden 1950-tallet. Det elektrofile reagenset i denne reaksjonen går inn i kobberkoordinasjonssfæren på grunn av nukleofil SN2-substitusjon. Den hypotetiske mekanismen til denne reaksjonen inkluderer således en typisk krysskoblingsendring i oksidasjonstilstand med 2 med regenerering av den opprinnelige valenstilstanden etter reduktiv eliminering.

I de to foregående avsnittene, ved å bruke eksempler på hydrogenerings- og isomeriseringsreaksjoner, vurderte vi hovedtrekkene ved mekanismen for reaksjoner katalysert av overgangsmetallforbindelser. Homogen hydrogenering og isomerisering er svært viktige reaksjoner (til tross for at for tiden, av økonomiske årsaker, hydrogenering - med unntak av asymmetrisk - alltid utføres under heterogene forhold på selve metallene), men de viktigste reaksjonene i organisk syntese er de som fører til dannelse av nye karbon-karbonbindinger. I dette og de følgende avsnittene vil slike reaksjoner bli vurdert. La oss starte med krysskoblingsreaksjonen.

Krysskobling i generell forstand kalles reaksjoner

RX + R "Y à RR" + XY,

hvor R er de organiske gruppene som pares som et resultat av reaksjonen. Spesielt ofte i syntesen brukes interaksjonen av s-organometalliske forbindelser RM med organiske halogenderivater RX, katalysert av løselige forbindelser av overgangsmetaller, tatt i en katalytisk mengde.

Rollen til overgangsmetallet er at det innledningsvis går inn i en oksidativ addisjonsreaksjon med et organisk halogenid, og det resulterende produktet (en alkylforbindelse av overgangsmetallet) reagerer deretter raskt med et s-organometallisk reagens, og danner krysskoblingsproduktet RR'. Den katalytiske syklusen i sin enkleste form er vist i skjema 27.6.

Siden metallet øker sin positive valens med to enheter i den katalytiske syklusen, kan det antas at krysskoblingskatalysatorene bør være komplekser som inneholder metallet i lave oksidasjonstilstander. Faktisk blir slike reaksjoner katalysert av løselige komplekser av nullverdige metaller (Ni, Pd, etc.). Hvis komplekser av toverdige metaller brukes som katalysator, for eksempel (Et 3 P) 2 NiCl 2, dannes fortsatt nullvalente metallforbindelser under reaksjonen, for eksempel ved remetalliseringsreaksjonen

L 2 M II X 2 + R-m à L 2 M II (R)X + mX

Med påfølgende reduktiv eliminering:

L 2 M II (R)X à + RX

Reaksjonen fortsetter deretter i henhold til syklusen avbildet i skjema 27.6 (n = 2), gjennom trinnene med oksidativ tilsetning til RX og reduktiv eliminering av ML2 fra R'ml2r.

Forbindelser av litium, magnesium, sink, bor, tinn, kvikksølv og andre ikke-overgangsmetaller, og slike overgangsmetallforbindelser som inneholder metall-karbon s-bindinger, kan innføres i krysskoblingsreaksjonen.

Begrensningen av reaksjonen kommer til uttrykk når den brukes til syntese av dialkyler (når R og R' er alkylgrupper), siden utbyttet av krysskoblingsproduktet er betydelig redusert på grunn av mulige b-elimineringsreaksjoner (se avsnitt 27.8). .4.b), som fører til dannelsen av alkener:

Rollen til b-eliminering er mer merkbar når et alkylhalogenid som inneholder hydrogenatomer i b-posisjonen introduseres i reaksjonen enn når et alkylmetall R-m (R \u003d alkyl med et b-atom H) reagerer, siden i ligning 27.7 b-elimineringstrinnet (reaksjon b) konkurrerer om å danne et krysskoblingsprodukt (reaksjon a), og i ligning 27.6 b - eliminering skjer før dannelsen av L n M (R) (R ') blir til et krysskoblingsprodukt. På grunn av denne begrensningen blir krysskobling ofte brukt for å fremstille aryl- og vinylalkylforbindelser.

Følgende er noen eksempler på syntetisk bruk av krysskoblingsreaksjonen:

(E)-Alkenylkomplekser av zirkonium oppnådd ved omsetning av alkyner med Cp2Zr(H)Cl reagerer med alkylhalogenider i nærvær av palladiumkatalysatorer for å danne isomert rene (97%) diener i gode utbytter. Kompleks LXVIII er like god med tanke på utbytte og stereoselektivitet som alkenylaluminiumforbindelser (kapittel 19, avsnitt 19.3) og har den fordelen at oksygenfunksjoner, som eter- eller ketongrupper, ikke påvirkes under reaksjonen.

En annen gruppe overgangsmetallkomplekser som brukes i syntesen av alkener inkluderer p-allylforbindelser av nikkel- og palladiumhalogenider. Disse reagensene er gode fordi de kan oppnås ved en rekke metoder og, i fravær av kontakt med atmosfærisk oksygen, kan lagres i flere uker. For eksempel kan Ni(II) p-allylkomplekser lett fremstilles fra nikkelkarbonyl ved oppvarming med substituerte allylhalogenider i benzen, eller fra bis-(1,6-cyklooktadien)nikkel og allylhalogenider ved -10°C. Kompleksene har en dimer brostruktur.

I polare koordinerende løsningsmidler reagerer disse kompleksene med mange organiske halogenider for å danne substituerte alkener, for eksempel:

Tilstedeværelsen av slike funksjonelle grupper som OH, COOR, COR, etc. forstyrrer ikke reaksjonen.

p-Allyl-komplekser reagerer lett med eksterne anioniske nukleofiler for å danne allylnukleofile substitusjonsprodukter. Av spesiell betydning er reaksjonen med karbanioner, fordi. i dette tilfellet dannes en ny C-C-binding i allylposisjonen.

Påføring av kirale fosfinligander. som i tilfellet med hydrogenering (se avsnitt 27.9.1.c), tillater den asymmetrisk syntese av alkener. For eksempel gir krysskoblingen av a-fenyletylmagnesiumklorid med vinylbromid, katalysert av nikkelkomplekser som inneholder chirale ligander basert på ferrocenylfosfiner, 3-fenyl-buten-1 i en optisk aktiv form.

Som ved hydrogenering avhenger det enantiomere overskuddet av strukturen til den kirale liganden, og i dette tilfellet økes det optiske utbyttet dersom den kirale liganden inneholder en -NMe 2 -gruppe, som sannsynligvis er koordinert til magnesium. Så hvis i liganden (LXIX) X = H, så er det enantiomere overskuddet bare 4%, men hvis X = NMe 2, øker det enantiomere overskuddet til 63%.