Çmimi Nobel në Kimi 2010 iu dha shkencëtarëve nga Japonia dhe SHBA: Richard Heck, Eiichi Nagishi (në literaturën shkencore në gjuhën ruse mbiemri i tij shkruhet "Negishi") dhe Akira Suzuki janë shpërblyer për zhvillimin e "reaksioneve të ndërlidhura të katalizuara nga paladiumi". Komiteti i Nobelit shpjegon se laureatët "kanë zhvilluar mënyra të reja, më efikase për lidhjen e atomeve të karbonit për të sintetizuar molekula komplekse që mund të përmirësojnë jetën tonë të përditshme". Kimistët profesionistë dhe komuniteti simpatik po gëzohen: në kundërshtim me tendencat e viteve të fundit dhe parashikimet e ekspertëve, çmimi nuk u dha për biokiminë dhe metodat gati biokimike të studimit të makromolekulave (të cilat janë një shtrirje për kiminë), por për më "realet". ”, kimi organike sintetike. Njerëzit e zakonshëm janë të hutuar: çfarë lloj njerëzish janë këta dhe pse metodat që ata zhvilluan (të shprehura në formula shumë të pakuptueshme) janë kaq të rëndësishme për ne?

Le të përpiqemi të kuptojmë rëndësinë dhe pazakonshmërinë e reaksioneve të ndërlidhjes, në veçanti të reaksioneve të emërtuara të laureatëve të Nobelit, dhe reaksioneve katalitike në kiminë organike në përgjithësi.

Kataliza dhe ndërlidhja

Ndoshta duhet të fillojmë me mënyrën se si reaksionet katalitike ndryshojnë nga të gjitha ndërveprimet e tjera kimike. Në reagime të tilla, përfshihet një "substancë e tretë" - një katalizator që nuk është pjesë e reagentëve fillestarë, nuk është pjesë e produkteve të reaksionit dhe nuk konsumohet në reaksion, por ka një ndikim të madh në përparimin e tij. Katalizatorët e parë vetëm e përshpejtuan reaksionin duke ulur energjinë e tij të aktivizimit (pengesa e energjisë që duhet kapërcyer për të filluar një proces kimik).

Oriz. 1. Diagrami skematik i funksionimit të katalizatorit

Sidoqoftë, në shumë raste një katalizator jo vetëm që mund të përshpejtojë një reagim, por gjithashtu të ndryshojë rrugën e tij, të rrisë selektivitetin e tij dhe, në fund të fundit, të çojë në produkte krejtësisht të ndryshme të reagimit. Në Fig. Figura 1 tregon ndryshimin e energjisë gjatë reaksionit. Në rastin e një reaksioni jo-katalitik (vijë e zezë), energjia e aktivizimit (d.m.th. energjia e nevojshme për fillimin e reaksionit) është më e lartë, por reaksioni kalon vetëm në një gjendje tranzicioni (pika maksimale). Përdorimi i një katalizatori (vija e kuqe) zvogëlon energjinë e aktivizimit dhe kalon (në këtë rast, në përgjithësi - kjo nuk është e nevojshme) nëpër disa gjendje tranzicioni. Ky është, në terma të përgjithshëm, mekanizmi i funksionimit të katalizatorit.

Në rastin e reaksioneve organike, rritja e selektivitetit dhe aktivizimi i nevojshëm i atomit të karbonit janë veçanërisht të rëndësishme. Kur molekulat e mëdha organike ndërveprojnë, çdo përbërës prind ka disa qendra aktive (atome karboni) përgjatë të cilave mund të ndodhë lidhja. Si rezultat, është e zakonshme që një reaksion organik jo-katalitik të prodhojë një përzierje produktesh, nga të cilat produkti i synuar nuk përbën domosdoshmërisht pjesën kryesore. Sa më komplekse të jenë molekulat, aq më shumë produkte ka; prandaj, sa më komplekse të jetë sinteza dhe molekula organike e synuar (një ilaç ose një përbërje natyrale e sintetizuar artificialisht), aq më e mprehtë është çështja e rritjes së selektivitetit të reaksionit dhe rendimentit të produktit të synuar.

Akira Suzuki

Janë pikërisht këto detyra që reaksionet e ndërlidhjes të katalizuara nga paladiumi adresojnë me sukses. Si ndryshon rruga e reagimit? Në fakt, katalizatori, natyrisht, ndërvepron me reagentët: ai merr pjesë në formimin e të ashtuquajturës gjendje tranzicioni (pra ndryshimi në energjinë e aktivizimit) - një kompleks i formuar në përzierjen e reaksionit gjatë rrugës nga materialet fillestare në produktet e reaksionit.

Në fakt, të gjitha reaksionet e kombinimit ndahen në dy grupe të mëdha reaksionesh: ndërlidhje (ose ndërthurje), kur ndodh kondensimi (kombinimi) i dy fragmenteve të ndryshme organike (më shpesh të marra nga dy përbërje fillestare) dhe homo-bashkimi. kur fragmente identike nga një dhe i njëjti material fillestar. Reaksionet e ndërlidhjes janë më interesante për kërkime dhe përdorim sintetik, pasi në këtë rast përftohet një spektër më i madh i komponimeve duke futur fragmente të ndryshme në reaksion. Kur studiohen reaksionet e ndërlidhjes, homo-bashkimi shpesh ndodh si një reagim anësor, i padëshirueshëm. Prandaj, për të rritur selektivitetin, është e nevojshme të respektohen rreptësisht kushtet e sintezës: raporti i reagentëve, përqendrimi i katalizatorit, lloji i tretësit, temperatura.

Historia dhe kimia

Richard Heck

Përdorimi i kripërave dhe komplekseve të metaleve si katalizatorë revolucionarizoi kiminë organike dhe solli "ndërtimin" e molekulave të mëdha nga pjesët individuale në një nivel krejtësisht të ndryshëm. Në terma afatgjatë, paraardhësi i punës së laureatëve aktualë të Nobelit mund të konsiderohet vepra e kimistit francez Victor Grignard, i cili u bë laureat pothuajse 100 vjet më parë. Ai krijoi reagentin Grignard, një çelës për kiminë sintetike të asaj kohe, një klasë përbërjesh organomagneziumi, i cili për herë të parë bëri të mundur "lidhjen e kryqëzuar" të përbërjeve organike të natyrave të ndryshme me njëra-tjetrën. Inovacioni është krijimi i një përbërjeje organometalike duke futur një atom magnezi midis atomeve të karbonit dhe halogjenit në derivatin e halogjenit. Më pas, ky reagent reagoi në mënyrë efektive me komponime të ndryshme (karbonile, derivate halogjene, tiol, amine organike dhe cianide), duke ndërlidhur fragmentin organik origjinal me to. Kjo jo vetëm që hapi mundësi krejtësisht të reja për kiminë, por gjithashtu shkaktoi probleme të reja - reagimet "Grignard" shpesh nuk ishin shumë selektive. Koha diktoi kërkesa të reja.

Në vitet 70 të shekullit të 20-të, Richard Heck propozoi versionin e tij të katalizimit kompleks metalik për "montimin" e molekulave të mëdha nga ato të vogla - bashkëveprimin e alkeneve (hidrokarburet me një lidhje të dyfishtë) me derivatet halogjene në një katalizator paladiumi.

Oriz. 2. Skema e reagimit dreq

Qarku i ndërlidhjes i zhvilluar nga Heck është paraqitur në Fig. 2. Në fazën e parë, formohet një përbërje organopaladiumi ndërmjetëse, skematikisht e ngjashme me reagentin Grignard. Atomi i karbonit të alkenit më pas sulmon atomin e karbonit të aktivizuar në unazën e benzenit, një hap kyç në formimin e një lidhjeje të re karbon-karbon. Pas kësaj, si atomi i metalit (zakonisht i përfshirë në reaksion si një kompleks) ashtu edhe halidi (në këtë rast bromi) ndahen nga kompleksi - dhe formohet produkti përfundimtar i reagimit. Gjatë 10 viteve të ardhshme, Nagishi dhe Suzuki rafinuan teknikën e reagimit. E para propozoi futjen e një reagjenti të modifikuar Grignard në të (jo magnez, por organozink) - kjo rriti afinitetin e atomit të karbonit për atomin e palladiumit, dhe i dyti propozoi zëvendësimin e zinkut me bor, i cili reduktoi toksicitetin e substancave në reagim. përzierje.

Vlera e aplikimit

Gjëja më e vështirë mbetet - të shpjegojmë pse nevojitet e gjithë kjo. “Kimia organike moderne është pothuajse një art. Shkencëtarët sintetikë kryejnë transformime të mrekullueshme kimike në balonat dhe epruvetat e tyre. Dhe si rezultat, i gjithë njerëzimi përdor ilaçe të reja, më efektive, elektronikë precize dhe materiale të teknologjisë së lartë. Çmimi Nobel në Kimi 2010 u dha për reagimet që janë bërë një nga mjetet më të rëndësishme për punën e kimistëve”, përpiqet të shpjegojë zbulimin Komiteti Nobel.

Eiichi Nagishi

Megjithatë, gjatë një konference për shtyp me Nagishin, menjëherë pasi u shpallën emrat e laureatëve, gazetarët kërkuan me këmbëngulje se cila substancë e veçantë iu dha çmimi dhe cila përbërje e marrë përmes kombinimit të kryqëzuar është më e rëndësishmja për njerëzimin, gjë që pothuajse i hutoi shkencëtar. Nagishi u përpoq të shpjegonte se katalizatorët e paladiumit dhe reaksionet e ndërlidhjes përdoren për të sintetizuar një shumëllojshmëri të gjerë të substancave për një larmi qëllimesh - materiale të reja, ilaçe, komponime natyrore. E rëndësishme është që ato bëjnë të mundur ndërtimin e molekulave të mëdha nga ato më të vogla, pavarësisht nga qëllimi i reagentëve dhe produkteve fillestare.

Plastika, farmaceutikë, materiale për industrinë elektronike dhe shumë më tepër, një shumëllojshmëri praktikisht e pafund substancash, mund të sintetizohen duke përdorur metodën e krijuar nga Nagishi, Heck dhe Suzuki.

Për të ilustruar rëndësinë e ndërlidhjes në kiminë mjekësore, këtu është një përmbledhje e reaksioneve organike të përdorura për sintezën e barnave, i kryer nga specialistë nga kompania farmaceutike GlaxoSmithKline dhe botuar në Angewandte Chemie (doi: 10.1002/anie.2010223).

Siç shihet nga diagrami (kur llogaritja e secilit reagim të një zinxhiri transformimesh me shumë faza u mor parasysh si i veçantë), kombinimet e katalizuara nga paladiumi përbëjnë 17% të të gjitha reaksioneve "mjekësore" - ky është më i zakonshmi lloji i reaksionit së bashku me kondensimin dhe alkilimin.

Gjurmë ruse?

Shkencëtarët e shquar rusë (sovjetikë) u përfshinë gjithashtu në katalizën e kompleksit të metaleve, gjë që tashmë ka bërë të mundur të indinjohet nga "mungesa e një çmimi" (intervistë me Akademik Tsivadze www.cultradio.ru/doc.html?id=375166&cid= 44). Në të vërtetë, studiuesja ruse akademike Irina Petrovna Beletskaya dha një kontribut të rëndësishëm në zhvillimin e kësaj teme. Në vitin 2005, pasi iu dha çmimi Nobel për metatezën e alkeneve, Irina Petrovna parashikoi një çmim Nobel për ndërlidhjen, duke dhënë një leksion Krishtlindjesh në Fakultetin e Kimisë të Universitetit Shtetëror të Moskës me temën "Për atë që ata do të donin të japin dhe për atë që dhanë çmimin Nobel të 2005-ës”. Sidoqoftë, kimistët sintetikë pranojnë se kontributi i Beletskaya është shumë më pak se puna e laureatëve aktualë, megjithëse dhënia e çmimit është padyshim njohje e meritave të saj. Ja çfarë tha vetë akademiku Beletskaya në vitin 2003 për perspektivat e luftës për çmimin Nobel: "Fatkeqësisht, ne vështirë se mund të konkurrojmë këtu. Ne thjesht kemi aftësi teknike të një rendi tjetër. Pa bazë raketash, pa materiale. Dhe edhe nëse arrijmë një sintezë të rëndësishme, ajo do të ketë vetëm rëndësi teorike. Në praktikë, është e pamundur të zbatohet kjo - nuk ka industri të nevojshme. Në parim, rezultati i një pune të tillë duhet të kishte qenë barna të reja, dhe ky është një investim miliona. Dhe jo vetëm që askush nuk ka investuar ndonjëherë tek ne, por askush nuk do ta bëjë këtë. Pse një zyrtar duhet të zhvillojë prodhimin e ilaçeve vendase nëse është i bindur fort se do të blejë për vete ato të importuara”.

Alexandra Borisova,
"Gazeta.Ru"

Kandidatja e Shkencave Kimike Olga Belokoneva.

Njeriu modern kërkon gjithnjë e më shumë substanca komplekse, të sofistikuara - antibiotikë të rinj, ilaçe kundër kancerit, agjentë antiviralë, produkte për mbrojtjen e bimëve, molekula që lëshojnë dritë për mikroelektronikën. Çmimi Nobel i vitit 2010 njohu një përparim në kiminë organike që shkaktoi një përparim në industrinë kimike duke ofruar një mjet universal për krijimin e përbërjeve unike me një strukturë kimike të caktuar.

Reaksioni i ndërlidhjes në një katalizator paladiumi duke përdorur shembullin e reaksionit Negishi.

Richard F. Heck lindi në Springfield (SHBA) në vitin 1931 dhe mori diplomën nga Universiteti i Kalifornisë. Heck është aktualisht profesor emeritus në Universitetin e Delaware (SHBA). shtetas amerikan.

Ei-ichi Negishi lindi në 1935 në Changchun, Kinë dhe mori diplomën nga Universiteti i Pensilvanisë. Aktualisht është profesor nderi në Universitetin Purdue (SHBA). Qytetar i Japonisë.

Akira Suzuki lindi në vitin 1930 në Mukawa (Japoni), mori diplomën nga Universiteti Hokkaido (Japoni). Aktualisht është profesor nderi në të njëjtin universitet. Qytetar i Japonisë.

Profesor Negishi mban një leksion në Universitetin Purdue pas shpalljes së çmimit Nobel.

Richard Heck duke mbajtur një leksion në Universitetin e Delaware (fundi i viteve 1960).

Akira Suzuki në Simpoziumin Ndërkombëtar në Institutin e Kimisë Organike të Akademisë Ruse të Shkencave në Moskë, shtator 2010.

Duhet ta duash kiminë. Kjo është një shkencë shumë e bukur që përshkruan proceset që ndodhin në botën e atomeve dhe molekulave. Kimia duhet të respektohet, pasi përbërjet kimike të krijuara nga shkencëtarët i lejuan njeriut të krijonte një qytetërim kaq të ndryshëm nga bota e natyrës së egër. Dhe për të kuptuar se si funksionon bota përreth nesh - veshje, materiale ndërtimi, rrugë, makina, kompjuterë - duhet të dini kiminë.

Sa më shumë substanca komplekse që i duheshin një personi në rrugën e përparimit, aq më komplekse bëheshin reaksionet kimike që çuan në krijimin e tyre. Në fillim, kimistët ndoqën rrugën e provës dhe gabimit, më pas ata mësuan të parashikojnë rrjedhën e reaksioneve dhe të krijojnë kushte optimale për sintezën e një produkti të veçantë. Në atë kohë u bë e mundur sintetizimi i substancave komplekse me veti të pazakonta dhe të dobishme. Shumica e tyre janë komponime organike.

Të gjithë organizmat e gjallë përbëhen nga komponime organike. Kështu funksionon natyra, që "skeleti molekular" i absolutisht të gjitha molekulave organike është një zinxhir pak a shumë kompleks i atomeve të karbonit të ndërlidhur. Lidhja karbon-karbon është ndoshta lidhja kimike më e rëndësishme për të gjithë jetën në tokë.

Atomi i karbonit, si të gjithë atomet e tjerë, është një bërthamë e ngarkuar pozitivisht e rrethuar nga shtresa resh elektronike. Por për kimistët, vetëm shtresa e jashtme është me interes, sepse pikërisht me retë e jashtme zakonisht ndodhin transformime, të cilat quhen reaksione kimike. Gjatë një reaksioni kimik, një atom përpiqet të plotësojë shtresën e tij të jashtme elektronike në mënyrë që tetë elektrone "të rrotullohen" rreth bërthamës. Vetë atomi i karbonit ka vetëm katër elektrone të jashtme, prandaj, në një lidhje kimike me atome të tjera, ai përpiqet të shoqërizojë katër re "të huaja" për të arritur "tetën" e lakmuar të qëndrueshme. Kështu, në molekulën organike më të thjeshtë, metanin, atomi i karbonit së bashku "zotëron" elektrone me katër atome hidrogjeni.

Tani imagjinoni se duhet të sintetizojmë një molekulë organike shumë komplekse, të ngjashme me atë që gjendet në natyrë. Substancat natyrore shpesh kanë veti të dobishme - ato lëshojnë dritë, kanë efekte antitumorale, antibakteriale, analgjezike dhe polimerizohen. Dhe krijimi i sintezës së tyre laboratorike është një detyrë shumë joshëse. Molekulat e proteinave sintetizohen duke përdorur metoda të inxhinierisë gjenetike, por molekulat joproteinike duhet të "gatohen" me dorë në një laborator kimik, gjë që nuk është aq e lehtë. Disa molekula të vogla organike shërbejnë si blloqe ndërtuese të një strukture të ardhshme komplekse natyrore. Si t'i bëni ata të ndërveprojnë me njëri-tjetrin? Në fund të fundit, atomi i karbonit në një molekulë organike është i qëndrueshëm dhe nuk synon të hyjë në ndonjë reaksion me atome të tjera.

Për të "trazuar" atomin e karbonit dhe për ta bërë atë reaktiv është me të vërtetë një detyrë fituese e çmimit Nobel. Në fillim të shekullit, Victor Grignard, një laureat i Nobelit në 1912, së pari gjeti një mënyrë për ta bërë karbonin më aktiv - ai e lidhi atë me një atom magnezi, si rezultat i të cilit karboni humbi stabilitetin dhe "filloi të kërkonte" për një tjetër. atom karboni për të krijuar një lidhje kimike me të. Dhe në total, gjatë gjithë ekzistencës së çmimeve Nobel, pesë (!) çmime në kimi janë dhënë për zhvillimin e metodave të sintezës që çojnë në krijimin e një lidhjeje midis dy atomeve të karbonit. Përveç Grignard-it, Otto Diels dhe Kurt Alder (1950), Herbert C. Brown dhe Georg Wittig (1979) dhe Yves Chauvin morën çmime për zgjidhjen e këtij problemi të rëndësishëm, Robert H. Grubbs dhe Richard R. Schrock (2005). ).

Më në fund, çmimi Nobel i vitit 2010 u dha edhe për një metodë të re për krijimin e lidhjeve karbon-karbon. Komiteti i Nobelit ia dha çmimin Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi dhe Akira Suzuki "për përdorimin e reaksioneve të ndërlidhjes duke përdorur katalizatorët e paladiumit në sintezën organike". Reaksionet e ndërlidhjes janë reaksione organike në të cilat formohet një lidhje kimike midis dy atomeve të karbonit të vendosura në molekula të ndryshme.

Përpara "epokës së paladiumit", e cila u nis nga puna e laureatëve aktualë, kimistët organikë duhej të sintetizonin molekula komplekse nga blloqet në disa faza. Për shkak të aktivitetit të lartë të reagentëve në reaksione, u formua një numër i tillë i përbërjeve anësore që rendimenti i produktit përfundimtar ishte i pakët. Përdorimi i paladiumit ishte një zgjidhje shumë e suksesshme. Doli të ishte një "pikë takimi" ideale për atomet e karbonit. Në një atom paladiumi, dy atome karboni ndodhen aq afër njëri-tjetrit sa që mund të fillojë një ndërveprim midis tyre. Reagimi me paladium vazhdon me një rendiment të lartë të produktit të dëshiruar pa procese anësore të padëshiruara.

Laureatët e Nobelit të këtij viti kanë zhvilluar metoda për dy lloje reagimesh që përfshijnë paladiumin. Në të dy reaksionet, dy reagentë ndërveprojnë - elektrofilik (me mungesë të densitetit të elektroneve) dhe nukleofilik (me një tepricë të densitetit të elektroneve). Agjenti elektrofilik është gjithmonë një molekulë hidrokarbure (R), në të cilën atomi terminal i hidrogjenit zëvendësohet nga një atom halogjen (X = klor, brom, jod). Por agjentët nukleofilë ndryshojnë - në një rast (Skema 1) përdoret një molekulë olefine (një hidrokarbur linear me një lidhje të dyfishtë), dhe në tjetrin (Skema 2) një përbërje organometalike (M = zink, bor ose kallaj). Së pari, formohet një kompleks i një atomi paladium me një agjent elektrofilik, dhe më pas ky kompleks ndërvepron me një përbërje nukleofilike.

Vetë ideja e përdorimit të metaleve në tranzicion, përfshirë paladiumin, në sintezën organike lindi shumë kohë përpara punës së laureatëve aktualë të Nobelit. Në vitet 1950 në Gjermani, katalizatori i paladiumit u përdor për herë të parë për oksidimin industrial të etilenit në acetaldehid (procesi Wacker), një lëndë e parë e rëndësishme për prodhimin e bojrave, plastifikuesve dhe acidit acetik.

Në atë kohë, Richard Heck punonte për një kompani kimike në Delaware. Ai u interesua për procesin Wacker dhe filloi eksperimentet duke përdorur paladium. Në vitin 1968, Heck botoi një seri punimesh shkencore mbi sintezën organometalike duke përdorur olefinat. Midis tyre është një metodë e re e "lidhjes së kryqëzuar" të një molekule të thjeshtë olefine me një unazë benzeni. Produkti i këtij reaksioni është vinilbenzeni, nga i cili përftohet polistiren plastik.

Katër vjet më vonë ai zhvilloi një metodë të re duke përdorur olefinat, e cila sot quhet reaksioni Heck. Pikërisht për këtë arritje atij iu dha çmimi Nobel. Risia nuk ishte vetëm në olefinat, por edhe në përdorimin e përbërjeve hidrokarbure me halogjene si agjentë elektrofilë. Duke përdorur reaksionin Heck, sot marrim: ilaçin anti-inflamator Naproxen, ilaçin e astmës Singulair, përbërës që lëshojnë dritë për mikroelektronikën dhe Taxol, një ilaç i zakonshëm i kimioterapisë. Në një mënyrë jo shumë të parëndësishme - në disa faza - duke përdorur këtë metodë është e mundur të merret ilaçi natyral morfinë dhe modifikimet kimike të tij. Reaksioni Heck përdoret gjithashtu për sintezën e hormoneve steroide (hormonet seksuale, hormonet mbiveshkore) dhe strikninën.

Në 1977, Ei-ichi Negishi përdori për herë të parë një përbërje zinku si një agjent nukleofilik në vend të olefinave. Reagentë të tillë nuk prodhojnë nënprodukte të panevojshme dhe rendimenti i produktit përfundimtar është shumë i lartë. Reagimi Negishi i lejoi kimistët të "lidhnin së bashku" grupe funksionale komplekse që ishin të pamundura të sintetizoheshin "sipas Heck".

Dy vjet më vonë, Akira Suzuki fillimisht përdori një përbërës që përmban një atom bor si një nukleofile. Stabiliteti, selektiviteti i lartë dhe aktiviteti i ulët kimik i përbërjeve organike të borit e kanë bërë reaksionin Suzuki një nga më të përdorshmit nga pikëpamja e zbatimit praktik në prodhimin industrial. Komponimet e borit janë toksike të ulëta, reagimet që përfshijnë ato ndodhin në kushte të buta. E gjithë kjo është veçanërisht e vlefshme kur bëhet fjalë për prodhimin e dhjetëra tonëve të një produkti, siç është fungicidi Boscalid, një mjet për mbrojtjen e të korrave nga sëmundjet kërpudhore.

Një nga arritjet mbresëlënëse të metodës Suzuki ishte sinteza në 1994 e palatoksinës, një helm natyror që gjendet në koralet Havai. Palatoksina përbëhet nga 129 atome karboni, 223 atome hidrogjeni, tre atome azoti dhe 54 atome oksigjen. Sinteza e një molekule të tillë të madhe organike frymëzoi kimistët në bëmat e tjera. Reaksioni Suzuki është bërë një mjet i fuqishëm në kiminë e komponimeve natyrore. Në fund të fundit, vetëm duke sintetizuar një analog artificial në një epruvetë dhe duke krahasuar vetitë e tij me një substancë natyrale, mund të konfirmohet me besueshmëri strukturën kimike të një përbërjeje të veçantë natyrore.

Në ditët e sotme, sytë e kimistëve organikë janë drejtuar kryesisht drejt Oqeanit Botëror, i cili mund të konsiderohet si një depo e produkteve farmaceutike. Banorët detarë, ose më saktë, substancat fiziologjikisht aktive që ata sekretojnë, sot shërbejnë si burimi kryesor i përparimit në krijimin e barnave të reja. Dhe reagimet e Negishit dhe Suzuki-t i ndihmojnë shkencëtarët për këtë. Kështu, kimistët arritën të sintetizonin dasonamidin A nga shiringa e detit Filipine, e cila tregoi rezultate të mira në luftën kundër kancerit të zorrëve. Një analog sintetik i dragmacidin F nga një sfungjer deti nga bregdeti italian ndikon në HIV dhe herpes. Diskodermolidi nga sfungjeri i detit të Karaibeve, i cili sintetizohet duke përdorur reaksionin Negishi, është shumë i ngjashëm në aktivitetin funksional me taksolin.

Katalizatorët e paladiumit ndihmojnë jo vetëm në sintetizimin e komponimeve natyrore në laborator, por edhe në modifikimin e barnave ekzistuese. Kjo ndodhi me vankomicinën, një antibiotik që është përdorur për trajtimin e Staphylococcus aureus që nga mesi i shekullit të kaluar. Me kalimin e kohës që nga fillimi i përdorimit të ilaçit, bakteret kanë fituar rezistencë ndaj tij. Pra, tani duhet të përdorim katalizën e paladiumit për të sintetizuar gjithnjë e më shumë modifikime të reja kimike të vankomicinës, të cilat edhe individët bakterialë rezistent mund t'i trajtojnë.

Në prodhimin e LED-ve përdoren molekula organike të afta për të emetuar dritë. Molekula të tilla komplekse sintetizohen gjithashtu duke përdorur reaksionin Negishi dhe Suzuki. Modifikimi kimik i molekulave që lëshojnë dritë bën të mundur rritjen e intensitetit të shkëlqimit blu nën ndikimin e rrymës elektrike. Diodat organike që lëshojnë dritë (OLED) përdoren për të prodhuar ekrane super të hollë me trashësi vetëm disa milimetra. Ekrane të tilla përdoren tashmë në telefonat celularë, navigatorët GPS dhe pajisjet e shikimit të natës.

Sinteza duke përdorur një katalizator paladiumi përdoret në industrinë farmaceutike, prodhimin e produkteve për mbrojtjen e bimëve dhe materialeve të teknologjisë së lartë. Duke përdorur reaksionet e ndërlidhjes, mund të krijohen analoge të përbërjeve natyrore të pothuajse çdo konfigurimi molekular, gjë që është shumë e rëndësishme për të kuptuar marrëdhënien midis strukturës dhe vetive të molekulave organike komplekse.

Reaksionet e Heck, Suzuki dhe Negishi modifikohen dhe plotësohen vazhdimisht nga kimistë të tjerë. Një nga këto risi lidhet me çmimin Nobel të këtij viti në Fizikë. Shkencëtarët ishin në gjendje të lidhnin atomet e palladiumit në rrjetën molekulare të grafenit dhe katalizatori i ngurtë që rezulton u përdor me sukses për të kryer reaksionin Suzuki në një mjedis ujor. Përdorimi praktik i grafenit është një çështje e së ardhmes dhe reagimet e ndërlidhjes në një katalizator paladiumi i kanë shërbyer tashmë njerëzimit një shërbim të madh, megjithëse në fakt marshimi i tyre triumfues sapo ka filluar.

Së pari, le të shohim modelet e përgjithshme të reaksioneve të ndërlidhjes.

Metalet bazë në kiminë e ndërlidhjes

këto janë metale të grupit 10 në gjendje oksidimi 0 (metale zero valente). Komplekset koordinativisht të pangopura hyjnë në reaksion. Nga tre metalet, paladiumi është më universali, nikeli ka një përdorim shumë më të ngushtë dhe platini nuk ka fare përdorim.

Komplekset më të përdorura të metaleve zero-valente

me disa ligandë të thjeshtë dhe lehtësisht të disponueshëm: kompleks nikel bis-ciklooktadien, kompleks paladium tetrakis (trifenilfosfinë) dhe kompleks paladium-dibenzilidenaceton, i cili ekziston në disa forma.

Triflats

– një lloj elektrofili shumë i rëndësishëm, që lejon bashkimin e tërthortë të një numri të madh fenolësh dhe përbërjeve karbonil të enolizueshme. Por triflatet janë të kufizuara në derivatet me një karbon sp2, ndërsa derivatet halogjene mund të kenë çdo lloj karboni elektrofilik.

Shtimi oksidativ i derivateve të klorit

kërkon ligandë të veçantë, për shembull, trialkilfosfina me zëvendësues të rëndë - tris(tert-butil)fosfinë, tricikloheksilfosfinë. Efekti i këtyre ligandëve shoqërohet jo vetëm me kapacitetin e lartë të dhuruesit, por edhe me vëllimin sterik, i cili nxit formimin e komplekseve aktive të pangopura në mënyrë koordinative.

Rimetalizimi

kjo është mënyra kryesore e ngarkimit të një nukleofili në sferën e koordinimit të një metali në bashkimin klasik të kryqëzuar. Me derivatet e magnezit, zinkut, kallajit dhe metaleve të tjera elektropozitive, transmetalizimi ndodh lehtësisht dhe nuk kërkon aktivizim shtesë.

Eliminimi reduktiv përshpejtohet nga kelatorët e fosfinës

sidomos ato në të cilat këndi ndërmjet lidhjeve të qendrave të fosfinës me metalin (këndi i kafshimit) është më i madh se këndi i drejtë standard për komplekset katror-planare. Një nga ligandët më të njohur të këtij lloji është dppf .

Procesi i ndërlidhjes - katalitik

Kompleksi aktiv i melit zero-valent rigjenerohet spontanisht pas eliminimit reduktiv dhe hyn në një raund të ri të ciklit katalitik. Në diagrame, fazat e ciklit katalitik janë renditur në një rreth, duke vendosur kompleksin aktiv metalik në fillim të ciklit, i cili duhet të konsiderohet si katalizator vetë.

Kombinim klasik kryq.

Katër reagimet kryesore të ndërthurjes janë: Reagimi Suzuki-Miyaura(bashkim i kryqëzuar me komponimet organoborore), reaksioni Stille ose Kosugi-Migita-Stille (bashkim i kryqëzuar me përbërje organotinale), reaksioni Negishi (bashkim i kryqëzuar me komponime organozinku), reaksion Kumada ose Kumada-Tamao-Corriu-Murahashi (ndër- bashkimi me komponimet organozinku).

Cikli katalitik i reaksionit Suzuki-Miyaura funksionon në dy variante në varësi të hapit të transmetalizimit, i cili kërkon aktivizim (ndihmë) shtesë ose përmes formimit të një anioni bori me katër koordinim (rruga më e zakonshme) ose përmes shkëmbimit shtesë të ligandit në paladium. . Në të dyja rastet, reagimi kërkon një bazë të ngurtë me një ngarkesë negative në oksigjen. Për të njëjtën arsye, reaksioni kryhet shumë shpesh në prani të ujit, i cili siguron praninë e jonit hidroksid.

Ngjitur me Big Four është një metodë jashtëzakonisht e rëndësishme e ndërthurjes me acetilenet terminale - reaksioni Sonogashira ose Sonogashira-Hagihara, në të cilin, të paktën formalisht, nuk përdoret një përbërës organometalik si nukleofili, por vetë nukleofili - një acetilenid. jon, i marrë drejtpërdrejt në përzierjen e reaksionit nga acetilen terminal. Në fakt, kjo nuk është plotësisht e vërtetë, dhe kjo metodë bazohet gjithashtu në një reaksion transmetalizimi.

Kombinim i ri kryq. 1995-…

Të gjitha këto reaksione klasike u zbuluan në vitet 1960 dhe 70, dhe deri në fillim të viteve 1980 ato u zhvilluan në metoda të fuqishme të sintezës organike, duke lejuar sintezën e mijëra përbërjeve organike më parë të paarritshme. Por nga fillimi i viteve '80, zhvillimi i kësaj fushe praktikisht ishte ndalur, pasi nuk kishte asnjë kuptim serioz se si të kontrollohej reaktiviteti i komplekseve metalike dhe të kapërceheshin pengesa të ndryshme, për shembull, reaktiviteti i ulët në eliminimin reduktues, i cili nuk lejon "marrjen ”produkti nga sfera e koordinimit të metalit, etj. Vetëm pas një dekade e gjysmë pune intensive për studimin e mekanizmave dhe krijimin e ligandëve dhe komplekseve të reja u bë e mundur përparimi dhe nga mesi i viteve 1990 filloi rritja tepër e shpejtë e kësaj shkence. Metodat e zbuluara dhe zhvilluara pas këtij momenti historik mund të quhen Kombinimi i Ri i kryqëzuar. Një vend të veçantë në këtë kimi të re nuk zënë më bashkimet e kryqëzuara C-C, por metodat e formimit të lidhjeve karbon-një atom tjetër. Para së gjithash, lidhjet C-N, reagimet e formimit të të cilave janë shumë shpesh, por jo plotësisht të suksesshme, të quajtura aminimi.

Mundësia e formimit të një lidhjeje C-N

në reaksionin e ndërlidhjes është i njohur që nga fillimi i viteve 1980, kur, për shembull, reaksioni i bromobenzeneve me derivatet e kallajit të amineve (reaksioni Kosugi-Migita), krejtësisht analog me reaksionin Stille në lidhjen e kryqëzuar C-C, ishte zbuluar. Por ky reagim nuk u përdor fare, jo vetëm për shkak të mundësive të pakta, por edhe për shkak të hezitimit të sintetikëve për t'u përfshirë me përbërjet toksike të kallajit.

Detyra kryesore është se si të përdoren vetë aminet në reaksion

domethënë, për të zhvendosur ngarkimin e nukleofilit në sferën e koordinimit nga transmetalizimi në zëvendësimin e drejtpërdrejtë të ligandit. Ky problem u zgjidh, por kompleksi që rezulton doli të jetë i qëndrueshëm ndaj eliminimit reduktues. Fillimi i fazës së fundit ishte i mundur vetëm kur u depozitua një bazë e përshtatshme, duke deprotonuar aminën e koordinuar. Megjithatë, ligandi i parë i dobishëm i përdorur në këtë proces, tris(o-tolyl)fosfina, nuk ishte në gjendje të zgjeronte gamën e amineve për shkak të reaksioneve anësore dhe rendimentit të ulët.

BINAP është ligandi më efektiv

për bashkimin e kryqëzuar C-N të derivateve të bromo dhe triflateve me aminat dytësore dhe primare, ai jo vetëm që mbron në mënyrë efektive kundër procesit anësor më të bezdisshëm - dehalogjenimit reduktues të derivatit të bromo, por gjithashtu ndihmon në shtyrjen e produktit të reagimit jashtë sferës së koordinimit për shkak të tij. vëllim i rëndësishëm sterik.

Teknika bazë e ndërlidhjes C-N

përdor BINAP si ligand dhe tert-butoksid natriumi si bazë. Kjo teknikë ka mundësuar përgatitjen e mijëra aminave dialkilaril, alkildiaril, diaril dhe triaril më parë të vështirë për t'u gjetur me një shumëllojshmëri të jashtëzakonshme zëvendësuesish. Zbulimi i këtij reaksioni, reaksioni Hartwig-Buchwald (Bachwold), ishte një revolucion i vërtetë në sintezën e përbërjeve që përmbajnë azot.

Zhvillimi i ligandëve të rinj

Për shembull, fosfinat e reja me dhurues të lartë, të cilat kontrollojnë në mënyrë efektive sferën e koordinimit të metalit për shkak të faktorëve sterikë dhe qendrave dytësore të koordinimit, na lejuan të zgjidhim shumicën e këtyre problemeve dhe të zhvillojmë protokolle të reja selektive duke përdorur derivate të klorur dhe tosilate në reaksione me më shumë katalitikë. efikasitet (më shumë TON)? zgjerojnë ndjeshëm gamën sintetike të metodës.

Përdorimi i amideve në ndërlidhjen C-N

prej kohësh është konsideruar e pamundur, jo vetëm për shkak të nukleofilicitetit të ulët, por edhe për shkak të lidhjes së kelatit me metalin, i cili shtyp eleminimin reduktiv. Vetëm me futjen e ligandëve të veçantë, kryesisht XantPhos trans-kelues, u bë e mundur të kapërcehen këto probleme dhe të bëhen amidet parësore një substrat legjitim për bashkimin e kryqëzuar C-N.

Përveç bashkimit të kryqëzuar C-N, i cili u bë mjeti nr. 1 për sintezën e komponimeve të ndryshme të azotit - aminet, amidet, hidrazinat, komponimet heterociklike, madje edhe komponimet nitro, etj., reaksionet e ndërlidhjes filluan të përdoren për të krijuar lidhjet e karbonit me pothuajse të gjitha jometalet dhe metaloidet, madje edhe me disa metale. Le të zgjedhim nga kjo shumëllojshmëri pothuajse e pafund (mjaft monotone, megjithatë, pasi të gjitha reaksionet e ndërlidhjes i binden të njëjtit model, të cilin, shpresoj, tashmë e kemi mësuar ta kuptojmë mjaft mirë) reagimet për formimin e lidhjeve karbon-bor, kryesisht sepse me ndihmën e tyre ne zgjerojmë rrënjësisht aftësitë e reaksionit Suzuki-Miyaura, metoda kryesore e bashkimit të kryqëzuar C-C.

– një reaksion tipik i ndërlidhjes duke përdorur një cikël standard katalitik që përfshin shtimin oksidativ, transmetalizimin dhe eliminimin reduktiv. Një derivat i diboranit, bis(pinacolato)diboron, zakonisht përdoret si një nukleofil, nga i cili përdoret vetëm gjysma.

megjithëse indirekt, kombinimi i drejtpërdrejtë elektrofil-elektrofile kërkon pjesëmarrjen e një reagjenti shtesë, një agjenti reduktues, domethënë nuk mund të jetë një proces katalitik, dhe për më tepër, ai vuan nga një defekt i lindur - formimi i përzierjeve të kryqëzuara dhe homo-bashkim. Nëse fillimisht e shndërrojmë një nga elektrofilet në një nukleofile duke përdorur borilimin Miyaura, atëherë mund të përdorim bashkimin e detajuar të kryqëzuar Suzuki-Miyaura.

i kombinuar me ndërthurjen Suzuki-Miyaura gjithashtu arrin të njëjtin qëllim për të bashkuar dy pjesë aril nga dy derivate halogjene ose triflate, por kërkon një sekuencë reaksionesh të veçanta që nuk mund të kombinohen në modalitetin "një balonë".

Deri më tani nuk kemi shkuar përtej grupit 10 kur diskutojmë reagimet e ndërlidhjes. Kjo është në përputhje me rolin dominues të paladiumit dhe rolin e rëndësishëm por ndihmës të nikelit në reaksionet e formimit të lidhjes karbon-karbon. Deri më tani, asnjë element tjetër nuk ka mundur ta zhvendosë këtë çift nga kombinimi kryq C-C. Por, sapo kalojmë në lidhje karboni me elementë të tjerë, hegjemonia e paladiumit dhe nikelit merr fund. Pranë tyre shfaqet një tjetër gjigant katalizues - bakri, element i grupit 11, gjendja kryesore valore e të cilit Cu(1+) ka të njëjtin konfigurim d 10 si Ni (0). Nuk është për t'u habitur që ky element doli të ishte i aftë të merrte pjesë në kimi shumë të ngjashme, megjithëse me specifikën e tij, jashtëzakonisht të veçantë. Është për t'u habitur që argjendi nuk shihet në diçka të tillë, por Ag(1+) është vetëm imazhi i pështymës i Pd(0), nëse merrni parasysh konfigurimin elektronik.

Kros-ndeshja e bakrit është kryqëzimi më i vjetër

Aftësia e bakrit për të shkaktuar reagime që ne tani i quajmë ndërlidhje ka qenë e njohur për më shumë se njëqind vjet. Reaksioni Ullmann-Goldberg (jo Goldberg, siç shkruhet ndonjëherë, Fritz Ullmann është bashkëshorti i Irma Goldberg) u përdor gjatë gjithë shekullit të 20-të për sintezën e diaril- dhe triarilaminave, arilamideve dhe komponimeve të tjera. Reaksioni kërkon kushte shumë të rrepta dhe përdor bakër aktiv të ndarë imët si një reagent ose një katalizator.

Reaksionet e Gilman cuprates me derivatet halogjene

Gjithashtu një ndërlidhje tipike, vetëm stekiometrike. Ky reagim është i njohur dhe i përdorur gjerësisht që nga vitet 1950. Reagjenti elektrofilik në këtë reaksion hyn në sferën e koordinimit të bakrit për shkak të zëvendësimit nukleofilik të SN2. Mekanizmi hipotetik për këtë reaksion përfshin kështu një ndryshim tipik ndër-bashkues në gjendjen e oksidimit me 2 me rigjenerimin e gjendjes origjinale të valencës pas eliminimit reduktiv.

Në dy seksionet e mëparshme, duke përdorur shembuj të reaksioneve të hidrogjenizimit dhe izomerizimit, ne shqyrtuam tiparet kryesore të mekanizmit të reaksioneve të katalizuara nga komponimet e metaleve në tranzicion. Hidrogjenizimi dhe izomerizimi homogjen janë reaksione shumë të rëndësishme (pavarësisht se aktualisht, për arsye ekonomike, hidrogjenizimi - me përjashtim të asimetrisë - kryhet gjithmonë në kushte heterogjene mbi vetë metalet), megjithatë, reaksionet më të rëndësishme në sintezën organike janë ato që çojnë në formimin e lidhjeve të reja karbon-karbon. Në këtë dhe në seksionet vijuese, janë pikërisht reagime të tilla që do të shqyrtohen. Le të fillojmë me reagimin e kryqëzimit.

Në kuptimin e përgjithshëm, reaksionet quhen ndërthurje.

RX + R"Y à RR" + XY,

ku R janë grupe organike të çiftëzuara si rezultat i reaksionit. Veçanërisht shpesh në sintezë është ndërveprimi i përbërjeve s-organometalike RM me derivatet organike halogjene RX, të katalizuara nga komponimet e metaleve të tretshme në tranzicion të marra në sasi katalitike.

Roli i metalit kalimtar është se ai fillimisht i nënshtrohet një reaksioni shtesë oksidativ me halidin organik dhe produkti që rezulton (përbërësi alkil i metalit kalimtar) më pas reagon me shpejtësi me reagentin s-organometalik për të formuar produktin e ndërthurjes RR. '. Cikli katalitik në formën e tij më të thjeshtë është paraqitur në skemën 27.6.

Meqenëse në ciklin katalitik metali e rrit valencën e tij pozitive me dy njësi, mund të supozohet se katalizatorët e ndërthurjes duhet të jenë komplekse që përmbajnë metalin në gjendje të ulët oksidimi. Në të vërtetë, reaksione të tilla katalizohen nga komplekset e tretshme të metaleve zero-valente (Ni, Pd, etj.). Nëse komplekset e metaleve dyvalente përdoren si katalizator, për shembull, (Et 3 P) 2 NiCl 2, atëherë gjatë reaksionit, komponimet metalike zero-valente formohen ende, për shembull, nga reaksioni i transmetalizimit.

L 2 M II X 2 + R-m à L 2 M II (R)X + mX

Me eliminimi i mëvonshëm reduktiv:

L 2 M II (R)X à + RX

Më pas, reaksioni zhvillohet sipas ciklit të treguar në skemën 27.6 (n = 2), përmes fazave të shtimit oksidativ në RX dhe eliminimit reduktiv të ML 2 nga R'ml 2 r.

Përbërjet e litiumit, magnezit, zinkut, borit, kallajit, merkurit dhe metaleve të tjera jo-tranzicioni, dhe komponime të tilla të metaleve kalimtare që përmbajnë lidhje s-metal-karbon mund të futen në reaksionin e ndërlidhjes.

Reaksioni është i kufizuar kur përdoret për sintezën e dialkileve (kur R dhe R' janë grupe alkile), pasi rendimenti i produktit të ndërlidhur është ulur ndjeshëm për shkak të reaksioneve të mundshme të eliminimit b (shih seksionin 27.8.4.b). , duke çuar në formimin e alkeneve:

Roli i eliminimit b është më i spikatur kur një alkil halid që përmban atome hidrogjeni në pozicionin b futet në reaksion sesa kur metali alkil R-m (R = alkil me një atom b-H) po reagon, pasi në ekuacionin 27.7 b. -hapi i eliminimit (reaksioni b) konkurron për të formuar një produkt të ndërlidhur (reaksioni a), dhe në ekuacionin 27.6 b - eliminimi ndodh para formimit të L n M(R)(R’), i cili kthehet në një produkt ndër-bashkues. Për shkak të këtij kufizimi, bashkimi i kryqëzuar zakonisht përdoret për të përgatitur komponimet aril dhe vinil alkil.

Më poshtë janë disa shembuj të përdorimeve sintetike të reaksionit të ndërlidhjes:

(E Komplekset )-alkenil zirkonium, të përftuara nga reaksioni i alkineve me Cp 2 Zr(H)Cl, reagojnë me halogjenët alkil në prani të katalizatorëve të paladiumit, duke formuar diene izomerisht të pastër (97%) me rendimente të mira. Kompleksi LXVIII është po aq i mirë për sa i përket rendimentit dhe stereoselektivitetit sa komponimet e alkenilaluminit (Kapitulli 19, Seksioni 19.3) dhe ka avantazhin që funksionet e oksigjenit, si grupet esterike ose ketonike, nuk ndikohen gjatë reaksionit.

Një grup tjetër i komplekseve të metaleve kalimtare të përdorura në sintezën e alkeneve përfshin komponimet p-alilike të halogjeneve të nikelit dhe palladiumit. E mira e këtyre reagentëve është se ato mund të përgatiten me metoda të ndryshme dhe mund të ruhen për disa javë pa ekspozuar ndaj oksigjenit atmosferik. Për shembull, komplekset p-alil Ni(II) përgatiten lehtësisht nga karbonili i nikelit duke u ngrohur me halide alil të zëvendësuar në benzen ose nga bis-(1,6-ciklooktadien)nikel dhe halidet alile në -10°C. Komplekset kanë një strukturë urë dimerike.

Në tretësit koordinues polare, këto komplekse reagojnë me shumë halogjene organike për të formuar alkene të zëvendësuara, për shembull:

Prania e grupeve të tilla funksionale si OH, COOR, COR dhe të tjerët nuk ndërhyn në reagim.

Komplekset p-alil reagojnë lehtësisht me nukleofile të jashtme anionike, duke formuar produkte të zëvendësimit nukleofilik alilik. Reagimi me karbanionet është veçanërisht i rëndësishëm, sepse në këtë rast, një lidhje e re C-C formohet në pozicionin alilik.

Aplikimi i ligandëve të fosfinës kirale. si në rastin e hidrogjenizimit (shih seksionin 27.9.1.c) lejon sintezën asimetrike të alkeneve. Për shembull, bashkimi i kryqëzuar i klorurit të a-feniletilmagnezit me vinil bromin, i katalizuar nga komplekset e nikelit që përmbajnë ligandë kiralë me bazë ferrocenilfosfine, prodhon 3-fenil-buten-1 në një formë optikisht aktive.

Ashtu si në rastin e hidrogjenizimit, teprica enantiomerike varet nga struktura e ligandit kiral dhe në këtë rast rendimenti optik rritet nëse ligandi kiral përmban një grup -NMe 2, i cili ka të ngjarë të jetë i koordinuar me magnez. Kështu, nëse në ligand (LXIX) X = H, atëherë teprica enantiomerike është vetëm 4%, por nëse X = NMe 2, atëherë teprica enantiomerike rritet në 63%.