주요 조직 적합성은 구조와 기능이 복잡합니다. 주요 조직 적합성 복합체, 주요 생물학적 기능. HLA 클래스 II

MNS이 유전자는 6번 염색체의 단완에 위치한 대규모 유전자 그룹으로 구성됩니다. 구조적 및 기능적 차이에 따라 이 유전자는 세 가지 클래스로 나뉘며, 그 중 클래스 I과 클래스 II는 원래 발견된 HLA 유전자입니다. 관련이 없는 개인 간의 조직 이식의 중요성 개인.

유전자클래스 I 및 II는 면역 반응을 시작하는 데 결정적인 역할을 하는 세포 표면 단백질을 암호화하며, 특히 림프구에 의한 항원의 "인식"에서 림프구 표면의 HLA 분자와 복합체를 형성하지 않으면 항원에 반응할 수 없습니다. 항원을 담고 있는 세포. 수백 가지의 서로 다른 HLA 클래스 I 및 I 대립 유전자가 알려져 있으며, 새로운 대립 유전자가 매일 발견되어 인간 게놈에서 가장 다형성이 높은 유전자좌가 되었습니다.

클래스 I 유전자(HLA-A, HLA-B 및 HLA-C)는 모든 핵 세포의 원형질막의 필수적인 부분인 단백질을 암호화합니다. 클래스 I 단백질은 MHC 내에서 암호화된 가변 중쇄와 MHC 외부에 위치한 유전자에 의해 암호화되고 염색체 15에 매핑된 비다형성 폴리펩티드인 b2-마이크로글로불린이라는 두 개의 폴리펩티드 하위 단위로 구성됩니다. 세포내 단백질에서 유래된 펩티드는 다음과 같습니다. 큰 다기능성 프로테아제의 단백질분해 절단에 의해 형성됨; 그런 다음 펩타이드는 세포 표면으로 이동하여 클래스 I 분자에 부착되어 세포독성 T 세포에 대한 펩타이드 항원을 형성합니다.

지역 클래스 II세포 표면 단백질을 암호화하는 HLA-DP, HLA-DQ 및 HLA-DR과 같은 여러 유전자좌로 구성됩니다. 각 클래스 II 분자는 MHC에 암호화된 a 및 b 하위 단위로 형성된 이종이합체입니다. 클래스 II 분자는 리소좀에 흡수되어 T 세포가 인식하는 펩타이드로 가공되는 세포외 단백질에서 파생된 펩타이드입니다.

이내에 MNS다른 유전자의 유전자좌도 존재하지만 HLA 클래스 I 및 II 유전자와 기능적으로 관련이 없으며 조직적합성이나 면역 반응을 결정하지 않습니다. 그러나 이들 유전자 중 일부는 21-수산화효소 결핍으로 인해 발생하는 선천성 부신 과형성증, 철 축적으로 인해 발생하는 간 질환인 혈색소증과 같은 질병과 관련이 있습니다.

주요조직적합성복합체(HLA) 대립유전자 및 일배체형

체계 HLA MHC DNA 염기서열 분석이 더욱 일반화됨에 따라 다양한 HLA 대립유전자를 정의하고 설명하는 데 사용되는 명명법이 근본적인 변화를 겪었기 때문에 처음에는 혼란스러워 보일 수 있습니다. HLA 명명법의 더 오래되고 전통적인 시스템에 따르면, 서로 다른 대립유전자는 혈청학적으로 서로 구별되었습니다. 개별 HLA 유형은 다양한 항혈청 또는 민감한 림프구 패널이 세포에 어떻게 반응하는지에 따라 결정되었습니다.

항혈청이 세포는 임신 중 태아가 발현하는 제1형 및 제2형 부계 항원에 대한 면역 반응을 보인 수백 명의 임산부로부터 채취되었습니다. 관련되지 않은 두 개인의 세포가 항체 및 세포 패널에 추가되었을 때 동일한 반응을 나타내는 경우, 해당 숫자로 표시되는 동일한 HLA 유형 및 대립유전자를 갖는 것으로 간주됩니다(예: HLA-B 클래스 I 유전자좌의 B27 또는 DR3). HLA-B 유전자좌 DR 클래스 II에서.

그러나 이후 신분증 MHC 클래스 I 및 클래스 II 사슬을 암호화하는 유전자의 서열 분석을 통해 초기에 혈청학적으로 정의된 개별 HLA 대립 유전자는 심지어 단일 혈청학적 대립 유전자 내에서도 서로 다른 DNA 서열 변종에 의해 정의된 수많은 대립 유전자로 구성되는 것으로 밝혀졌습니다. 혈청학적으로 정의된 100가지 유형의 HLA-A, B, C, DR, DQ 및 DP에는 이제 DNA 서열 수준에서 정의된 1300개 이상의 대립유전자가 포함됩니다.

예를 들어, HLA-B 유전자이전에 혈청학적 반응을 통해 단일 B27 대립유전자로 확인된 24개 이상의 서로 다른 핵산 서열 변이체가 발견되었습니다. 전부는 아니지만 대부분의 DNA 변이체는 삼중항 코돈의 변화를 나타내며, 따라서 해당 대립유전자에 의해 암호화된 펩타이드의 아미노산도 변경됩니다. HLA-B 펩타이드의 아미노산을 변경하는 각 대립 유전자는 이전의 단일 대립 유전자 B27에 해당하는 대립 유전자 그룹의 대립 유전자 1, 2 등과 같은 고유한 추가 서열 번호를 받으며 현재는 HLA-B라고 합니다. *2701, HLA-B*2702 등.

전부 HLA 대립유전자주어진 염색체의 다양한 클래스 I 및 II 유전자좌에서 일배체형을 형성합니다. 대립 유전자는 지배적입니다. 각 부모는 두 가지 일배체형을 갖고 있으며 둘 다 표현합니다. 이러한 유전자좌는 특정 가족에서 일배체형이 단일 블록으로 어린이에게 전달될 수 있을 정도로 서로 충분히 가깝게 위치합니다. 결과적으로 부모와 자식은 공통된 일배체형을 공유하며 두 형제자매가 동일한 HLA 일배체형을 물려받을 확률은 25%입니다.

부터 이식된 조직의 생착일반적으로 기증자와 수혜자의 HLA 일배체형(및 ABO 혈액형) 간의 유사성 정도와 일치하여 최고의 골수 또는 장기 기증자는 수혜자의 ABO 적합성 및 HLA 동일 형제자매입니다.

어느 민족에서나 일부 HLA 대립 유전자 그룹자주 발견되는 반면, 거의 발견되지 않거나 전혀 발견되지 않는 경우도 있습니다. 마찬가지로 일부 일배체형은 예상보다 더 흔한 반면, 다른 일배체형은 극히 드물거나 전혀 발생하지 않습니다. 예를 들어, 일배체형에서 이론적으로 가능한 3x107 대립유전자 조합의 대부분은 백인 집단에서는 결코 발생하지 않습니다. 한 집단 내 일배체형의 다양성에 대한 이러한 제한은 아마도 연관 불균형이라는 상황에 의해 발생하고 많은 요인의 복잡한 상호작용에 의해 설명될 수 있습니다.

이것들 요인 HLA 유전자좌 사이의 짧은 거리로 인해 낮은 비율의 감수분열 재조합을 포함하고; 일배체형을 형성하는 HLA 대립유전자의 특정 조합에 대해 긍정적인 선택을 제공하는 환경적 영향; 그리고 인구가 확립된 기간, 창시자의 수, 발생한 이주 강도와 같은 역사적 요인(이 장의 뒷부분 참조).

사이 인구대립유전자와 일배체형 빈도에도 상당한 차이가 있습니다. 한 집단에서 공통 대립유전자 또는 일배체형은 다른 집단에서는 매우 드물 수 있습니다. MHC 내의 대립유전자와 일배체형의 분포와 빈도의 차이는 각 특정 집단의 유전적, 환경적, 역사적 요인의 복잡한 상호작용의 결과입니다.

주요 조직적합성 복합체...................................................................3

주조직적합성 복합체의 구조................................................................6

주요 조직적합성 복합체의 분자 .............................................8

주요조직적합성복합체의 기능................................................................14

MHC 항원: 연구의 역사.......................................................................................16

참고문헌 목록..........................................................................................18

주요 조직 적합성 복합체.

주요 조직적합성 복합체는 유전자 그룹과 이들이 암호화하는 세포 표면 항원으로, 이물질 인식과 면역 반응 발달에 중요한 역할을 합니다.

MHC의 발견은 종내 조직 이식 문제를 연구하는 동안 발생했습니다.

그런 다음 처음에는 세포 현상학에 기초한 가설적인 방식으로, 그리고 분자 생물학 방법을 사용하여 실험적으로 잘 문서화된 형태로 T 세포 수용체가 외래 항원 자체를 인식하지 않고 다음에 의해 제어되는 분자와의 복합체를 인식한다는 것이 확립되었습니다. 주요 조직 적합성 복합체의 유전자. 이 경우 MHC 분자와 항원 단편이 모두 T 세포 수용체와 접촉하게 됩니다.

MHC는 MHC 클래스 I 및 클래스 II 분자라고 불리는 두 가지 세트의 고도로 다형성을 지닌 세포 단백질을 암호화합니다. 클래스 I 분자는 8-9개 아미노산 잔기의 펩타이드에 결합할 수 있으며, 클래스 II 분자는 다소 더 깁니다.

MHC 분자의 높은 다형성과 각 항원 제시 세포(APC)가 여러 가지 다른 MHC 분자를 발현하는 능력은 T 세포에 다양한 항원 펩타이드를 제시하는 능력을 제공합니다.

MHC 분자는 일반적으로 항원이라고 부르지만, 예를 들어 장기 동종이식 중에 MHC 분자가 자신의 면역 체계가 아닌 유전적으로 다른 유기체의 면역 체계에 의해 인식되는 경우에만 항원성을 나타냅니다.

대부분 면역학적으로 중요한 폴리펩티드를 암호화하는 MHC에 유전자가 존재한다는 것은 이 복합체가 면역 형태의 보호를 구현하기 위해 특별히 진화하고 발전했음을 시사합니다.

또한 면역학적 의미에서 가장 중요한 MHC 클래스 III 분자, MHC 클래스 I 분자 및 MHC 클래스 II 분자가 있습니다.

주요 조직적합성 복합체는 극도로 뚜렷한 다형성을 특징으로 합니다. 신체의 다른 어떤 유전 시스템도 MHC 유전자만큼 많은 대립 유전자 형태를 가지고 있지 않습니다.

그러한 대립유전자 다양성의 일부 선택적인 의미는 명백했지만 오랫동안 이러한 뚜렷한 다형성의 생물학적 의미는 불분명한 상태로 남아 있었습니다. 결과적으로, 이러한 다형성은 항원 결정기가 T 세포에 제시되는 과정과 직접적으로 관련되어 있음이 입증되었습니다.

면역 반응의 유전적 조절 현상은 MHC 항원의 다형성과 관련이 있습니다. 클래스 II 분자에서 항원 결합 틈을 형성하는 아미노산 잔기가 외래 항원의 펩타이드 단편과 결합할 수 없는 경우 T 보조 세포는 활성 상태를 유지하며 B 세포에 대한 보조는 실현되지 않습니다. 이러한 상황은 면역 반응에서 유전적으로 결정된 결함의 원인입니다.

진화 과정에서 MHC 유전자 다양성의 형성을 가져온 주요 사건은 유전 물질의 직렬 복제, 점 돌연변이, 재조합 및 전환과 관련이 있습니다. 직렬 복제(동일한 염색체에서 원래 유전자를 반복하는 과정)는 면역글로불린과 같은 단백질의 합성을 제어하는 많은 유전 시스템에서 잘 알려져 있습니다. 이 과정의 결과로 여러 가지 다유전자 형태의 MHC 분자가 생겨났습니다. DNA 중복(점 돌연변이) 중 개별 뉴클레오티드의 자발적인 치환도 잘 알려져 있으며, 이는 단백질 다형성을 결정하는 대립 유전자의 형성으로 이어집니다. 감수분열 과정에서 상동 염색체의 개별 부분 사이의 재조합은 이러한 염색체의 전체 부분은 물론 개별 유전자, 심지어 유전자의 일부까지 교환될 수 있습니다. 후자의 경우 이 과정을 유전자 전환이라고 합니다. 유전자의 돌연변이, 재조합 및 전환은 대립유전자 형태의 다양성을 창출하고 MHC 항원의 다형성을 결정합니다.

이러한 높은 수준의 다형성은 종의 생존에 잠재적인 가치를 가지며, 덕분에 종 전체가 MHC 제품과 유사한 구조를 표현하는 미생물 모방의 희생자가 되지 않습니다. 자신의 신체 특이성의 독특한 개별 조합을 인식할 수 있는 T 세포는 그러한 모방의 산물에 마치 외국인 것처럼 반응할 수 있습니다. 또한, 이형접합체가 대립유전자의 최대 조합을 경험하기 때문에 MHC 산물의 이러한 고도로 균형 잡힌 다형성은 주어진 종의 면역체계에 의해 인식되는 더 다양한 항원뿐만 아니라 이형증(잡종 활력)을 제공하는 것이 가능합니다. 형제자매의 MHC 항원이 동일할 확률은 4분의 1입니다.

주요 조직 호환성 복합체(MCH)는 면역 반응 동안 T 림프구에 대한 항원 제시(항원 제시 세포 참조)를 담당하는 단백질을 암호화하는 유전자 복합체입니다. 처음에 이들 유전자의 산물은 조직 적합성을 결정하는 항원으로 확인되었으며, 이로 인해 복합체의 이름이 결정되었습니다(영어의 주요 조직 적합성 복합체에서 유래). 인간의 경우 MHC 항원(및 복합체 자체)은 원래 백혈구에서 발견되었기 때문에 HLA(영어 인간 백혈구 항원에서 유래)라고 합니다. HLA 복합체는 6번 염색체에 위치하며 3개 클래스로 나누어진 200개 이상의 유전자를 포함합니다. 클래스로 분류되는 것은 그들이 암호화하는 단백질의 구조적 특징과 그들이 유발하는 면역 과정의 특성 때문입니다. 처음 두 클래스의 유전자 중에는 매우 높은 다형성을 특징으로 하는 소위 고전 유전자가 있습니다. 각 유전자는 수백 개의 대립형질 형태로 표시됩니다. 고전적인 인간 MHC 유전자에는 HLA 유전자 A, B, C(클래스 I), DR, DP 및 DQ 유전자(클래스 II)가 포함됩니다. MHC 클래스 III 유전자는 조직적합성 및 항원 제시와 관련이 없는 단백질을 암호화합니다. 이는 보체 시스템 인자, 일부 사이토카인 및 열 충격 단백질의 형성을 제어합니다.

MHC 유전자의 최종 산물은 세포막에 통합된 당단백질로 표시됩니다. MHC 클래스 I 당단백질은 거의 모든 유핵 세포의 세포막에 존재하고, 클래스 II 당단백질은 항원 제시 세포(수지상 세포, 대식세포, B 림프구, 일부 활성화된 세포)에만 존재합니다. 클래스 I MHC 당단백질이 형성되는 동안 단백질 분해 중에 형성된 세포 내 단백질 조각이 구성에 통합되고, 클래스 II의 경우 세포 간 공간의 단백질이 세포에 흡수됩니다. 그중에는 병원성 미생물의 구성 요소가 있을 수 있습니다. MHC 당단백질의 일부로서 세포 표면으로 이동하여 T 림프구에 의해 인식됩니다. 이 과정을 항원 제시라고 합니다. 외래 항원 펩타이드는 MHC 클래스 I 당단백질의 일부로 세포독성 T 세포에 제시되고 MHC 클래스 II 당단백질의 일부로 T 도우미에 제시됩니다.

MHC 유전자의 다양한 대립유전자 형태의 산물은 다양한 펩타이드에 대한 친화력이 다릅니다. 특정 병원체에 대한 보호 효과는 해당 유기체에 존재하는 MHC 유전자의 대립 유전자에 따라 달라집니다. 이는 MHC 클래스 II 당단백질에 대한 외래 펩타이드의 결합에 의해 결정되는데, 이는 T 보조 세포에 대한 이들의 제시가 모든 형태의 면역 반응의 기초가 되기 때문입니다. 이런 점에서 MHC 클래스 II 유전자는 면역반응 유전자(Ir 유전자)로 간주된다.

특정 상황에서는 MHC 클래스 II 분자의 일부로 신체 자체 단백질의 펩타이드 조각이 제시되어 면역 반응이 발생할 수 있습니다. 그 결과 자가면역 과정이 발달할 수 있으며, 이 과정 역시 MHC 클래스 II 유전자의 통제를 받습니다.

고전적 MHC 유전자(DNA 타이핑)의 결정은 장기 및 조직 이식(호환 가능한 기증자-수혜자 쌍 선택), 법의학 실습(친자 관계 거부, 범죄자 및 피해자 식별) 중 중합효소 연쇄 반응을 사용하여 수행됩니다. 유전지리학 연구(가족 유대와 민족 및 인종 그룹의 이주 연구). 면역도 참조하십시오.

문학: Yarilin A. A. 면역학의 기초. 엠., 1999; Devitt N. O. 면역 반응에서 주요 조직적합성 복합체의 역할 발견 // 면역학 연례 검토. 2000. Vol. 18; Khaitov R. M., Alekseev L. P. 인간 주요 조직 적합성 복합체의 생리적 역할 // 면역학. 2001. 3호.

찰스 B. 카펜터

개인 간의 특이적인 차이를 제공하는 항원을 동종항원(alloantigen)이라고 하며, 동종이형 조직 이식의 거부반응 과정에 포함되면 조직적합성 항원이라는 명칭을 얻게 됩니다. 진화는 밀접하게 연결된 조직적합성 유전자의 단일 영역을 고정시켰으며, 이 유전자의 산물은 세포 표면에서 동종이식에 대한 강력한 장벽을 제공합니다. "주요 조직적합성 항원" 및 "주요 조직적합성 유전자 복합체"(MHC)라는 용어는 각각 이 염색체 영역의 유전자 산물 및 유전자를 의미합니다. 반대로 수많은 소수 조직 적합성 항원은 게놈의 여러 영역에 의해 암호화됩니다. 이는 다양한 기능을 수행하는 분자의 약한 동종항원 차이에 해당합니다. MHC 결정인자를 운반하는 구조는 세포 및 조직 분화 동안 면역 및 자기 인식에 중요한 역할을 합니다. 면역 반응의 MHC 조절에 대한 정보는 마우스(H-2), 랫트(RT1) 및 기니아 피그(GPLA)의 MHC 내에 면역 반응 유전자가 매핑된 동물 실험에서 얻어졌습니다. 인간의 경우 MHC를 HLA라고 합니다. 약어 HLA의 개별 문자에는 다른 의미가 부여되며 국제 합의에 따라 HLA는 인간 MHC 복합체를 지정하는 데 사용됩니다.

MHC에 관해 몇 가지 일반화가 가능합니다. 첫째, MHC의 작은 영역(2센티모간 미만)은 세 가지 종류의 유전자 산물을 암호화합니다. 사실상 모든 세포에서 발현되는 클래스 I 분자는 하나의 중쇄와 하나의 경쇄를 포함하며 3개의 중복된 유전자좌(HLA-A, HLA-B 및 HLA-C)의 산물입니다. 발현이 B 림프구, 단핵구 및 활성화된 T 림프구로 제한되는 클래스 II 분자는 크기가 다른 두 개의 폴리펩티드 사슬(α 및 β)을 포함하고 밀접하게 연결된 여러 유전자의 산물이며 총체적으로 HLA-D 영역으로 지정됩니다. . 클래스 III 분자는 보체 성분 C4, C2 및 Bf입니다. 둘째, 클래스 I 및 II 분자는 가항원과 복합체를 형성하거나, 조직적합성 항원과 가항원이 항원에 대한 상응하는 수용체를 갖는 T 림프구에 의해 공동으로 인식됩니다. 면역 반응의 시작과 효과기 단계에서 자기와 비자기의 인식은 클래스 I과 II의 분자에 의해 직접적으로 지시됩니다. 셋째, 억제 T 림프구가 참여하는 세포간 상호 작용에 대한 명확한 제한은 인간에서 확인되지 않았지만 HLA 유전자의 역할은 억제 T 세포 활동의 일부 발현에 매우 중요합니다. 넷째, 면역과 직접적인 관련은 없으나 성장과 골격발달에 중요한 효소계의 유전자가 MHC 영역에 위치한다. 염색체 6번의 단완에 있는 알려진 HLA 유전자좌가 그림 1에 나와 있습니다. 63-1.

HLA 시스템의 유전자좌. 클래스 I 항원 HLA 클래스 I 항원은 주로 다산 여성의 인간 혈청을 사용하여 혈청학적으로 결정되며, 그보다 적은 정도는 단클론 항체를 사용하여 결정됩니다. 클래스 I 항원은 B 세포, T 세포, 혈소판을 포함한 신체의 많은 조직에 다양한 밀도로 존재하지만 성숙한 적혈구에는 존재하지 않습니다. 혈청학적으로 검출할 수 있는 특이성의 수는 많으며, HLA 시스템은 알려진 인간 유전 시스템 중 가장 다형성이 높습니다. HLA 복합체 내에는 혈청학적으로 검출 가능한 HLA 클래스 I 항원에 대한 3개의 유전자좌가 명확하게 정의되어 있습니다. 각 클래스 1 항원에는 β2-마이크로글로불린 소단위(분자량 11,500)와 항원 특이성을 지닌 중쇄(분자량 44,000)가 포함되어 있습니다(그림 63-2). 70개의 잘 정의된 A 및 B 유전자좌 특이성과 8개의 C 유전자좌 특이성이 있으며, HLA 지정은 일반적으로 주요 조직적합성 복합 항원의 명명에 표시되지만 문맥상 허용되는 경우 생략될 수 있습니다. WHO에 의해 명확하게 분류되지 않은 항원은 유전자좌 이름 뒤에 문자 w로 지정됩니다. 유전자좌 지정 뒤에 오는 숫자는 항원의 고유명칭 역할을 합니다. 아프리카, 아시아 및 오세아니아 인구의 HLA 항원은 현재 잘 정의되어 있지 않지만, 여기에는 서유럽 출신 사람들의 특징적인 공통 항원 중 일부가 포함되어 있습니다. HLA 항원의 분포는 인종에 따라 다르며 질병 및 이주 과정 연구에서 인류학적 지표로 사용될 수 있습니다.

쌀. 63-1. 염색체 6의 도식적 표현.

21개의 짧은 팔 영역에서 HLA 영역의 위치가 표시됩니다. HLA-A, HLA-B 및 HLA-C 유전자좌는 클래스 I 중쇄(44,000)를 암호화하는 반면, 클래스 I 분자의 β2-마이크로글로불린 경쇄(11,500)는 염색체 15의 유전자에 의해 암호화됩니다. HLA-D 구역 (클래스 II)는 B-D 영역의 보체 구성 요소 C4A, C4B, Bf 및 C2의 밀접하게 연결된 유전자와 함께 유전자좌 A, B 및 C와 관련하여 동심원적으로 위치합니다. 보체 유전자의 순서는 확립되지 않았습니다. 각 클래스 II D 영역 분자는 α-사슬과 β-사슬로 구성됩니다. 이들은 서로 다른 영역(DP, DQ 및 DR)의 세포 표면에 존재합니다. 표지판 앞의 숫자는 무엇입니까? and?는 주어진 유형의 사슬에 대해 서로 다른 유전자가 있음을 의미합니다. 예를 들어 DR의 경우 α-사슬에 대해 3개의 유전자가 있으므로 발현된 분자는 1??, 2??가 될 수 있습니다. 아니면 3??. 항원 DRw52(MT2) 및 DRw53(MT3)은 2Ω 사슬에 있고 DR은 1Ω 사슬에 있습니다. DR은 비다형성이고 DQ 항원 분자는 α-사슬과 β-사슬 모두에서 다형성입니다(2?2?). 다른 DQ 유형(1?1?)은 다형성이 제한되어 있습니다. DP 다형성은 β-사슬과 연관되어 있습니다. HLA 영역의 전체 길이는 약 3cm입니다.

염색체가 쌍을 이루기 때문에 각 개인은 혈청학적으로 검출 가능한 항원 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C를 최대 6개(각 부모로부터 3개씩) 보유합니다. 이들 세트 각각은 일배체형으로 지정되며, 단순 멘델식 유전에 따르면 자손의 4분의 1은 동일한 일배체형을 갖고, 절반은 동일한 일배체형 중 일부를 공유하며, 나머지 4분의 1은 완전히 호환되지 않습니다(그림 63-3). 이식 반응에서 이 유전자 복합체의 역할의 중요성은 일배체형에 따라 한 세대의 자손 중에서 기증자-수혜자 쌍을 선택하는 것이 신장 이식에서 최상의 결과를 제공한다는 사실에 의해 확인됩니다. -기간 생존(221장 참조).

클래스 II 항원. HLA-D 구역은 6번 염색체의 단완에 있는 클래스 I 유전자좌에 인접해 있습니다(그림 63-1 참조). 이 영역은 일련의 클래스 II 분자를 암호화하며, 각각은 α-사슬(mol. 질량 29,000)과 α-사슬(mol. 질량 34,000)을 포함합니다(그림 63-2 참조). 이 영역, 특히 DR 항원의 비호환성은 시험관 내 림프구의 증식 반응을 결정합니다. 혼합림프구반응(MLR)은 혼합림프구배양(MLC)에서의 증식정도로 평가하며, HLA-A, HLA-B, HLA-C 항원이 동일하더라도 양성일 수 있습니다(그림 63-3 참조). ). HLA-D 항원은 HLA-D에 대해 동형접합이고 X선이나 미토마이신 C에 의해 비활성화되어 단방향 반응을 나타내는 표준 자극 림프구를 사용하여 검출됩니다. 동형접합성 세포형 분석을 통해 발견된 항원(HLA-Dwl-19)은 19개입니다.

혈청학적 방법으로 HLA-D를 검출하려는 시도에서는 처음에 B 세포, 단핵구 및 활성화된 T 세포에 의해 클래스 II 분자에서 발현되는 일련의 D-연결(DR) 항원이 밝혀졌습니다. 그런 다음 다양한 이름(MB, MT, DC, SB)을 받는 다른 밀접하게 연결된 항원 시스템이 설명되었습니다. 이제 클래스 II 분자의 개별 그룹에 대한 신원이 확립되었으며 해당 α-사슬과 β-사슬의 유전자가 분리되고 서열이 분석되었습니다. 클래스 II 유전자 지도는 그림 1에 나와 있습니다. 63-1은 유전자와 분자 영역의 최소 수를 반영합니다. 분자 질량 II에 DR이 포함될 수 있습니까? 부모 중 하나의 일배체형과 DR(상보체)에서 각 DP, DQ, DR 영역 외부의 조합은 가능하다면 거의 없습니다. DR과 어느 정도 DQ 분자는 1차 MLR에 대한 자극 역할을 할 수 있습니다. 2차 MLR은 프라이밍 림프구 검사(PLT)로 정의되며 1차 반응에 대해 6~7일이 아닌 24~36시간 내에 결과를 제공합니다. DP 동종항원은 일차 MLR을 일으키지는 않지만 PLT 자극을 일으키는 능력으로 인해 발견되었습니다. B 세포와 활성화된 T 세포는 세 세트의 클래스 II 분자를 모두 발현하지만 DQ 항원은 DP 및 DR 양성 단핵구의 60~90%에서 발현되지 않습니다.

쌀. 63-2. 클래스 I 및 클래스 II 세포 표면 분자의 도식적 표현.

클래스 I 분자는 두 개의 폴리펩티드 사슬로 구성됩니다. 부두가 있는 무거운 사슬. 무게 44,000개가 원형질막을 통과합니다. 외부 영역은 이황화 결합에 의해 형성된 세 개의 도메인(δ1, δ2 및 δ3)으로 구성됩니다. 몰이 있는 경쇄. 무게 11500(β2-마이크로글로불린, β2mu)은 염색체 15에 의해 암호화되며 중쇄와 비공유적으로 연관되어 있습니다. 클래스 I 분자 사이의 아미노산 상동성은 80-85%이며, 아마도 동종항원 다형성 영역에 해당하는 영역 β1 및 β2에서는 50%로 감소합니다. 클래스 II 분자는 2개의 비공유적으로 연결된 폴리펩타이드 사슬, 즉 1몰의 α 사슬로 구성됩니다. 질량이 34,000이고 분자 질량이 29,000인 β-사슬입니다. 각 사슬은 이황화 결합으로 형성된 두 개의 도메인을 포함합니다(출처: S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. 뉴욕 총장: Samiders, 1985).

쌀. 63-3. 6번 염색체의 HLA 구역: HLA 일배체형의 유전. 연결된 유전자의 각 염색체 부분은 일배체형으로 지정되며, 각 개인은 각 부모로부터 하나의 일배체형을 물려받습니다. 다이어그램은 주어진 가상 개체에 대한 일배체형 a 및 b의 A, B 및 C 항원을 보여줍니다. 아래는 본문에 따른 일배체형 명칭입니다. ab 일배체형을 가진 남성이 cd 일배체형을 가진 여자와 결혼하면 자손은 HLA 측면에서 네 가지 유형만 될 수 있습니다. 감수분열 중에 부모 중 하나에서 재조합이 발생하면(점선으로 표시) 변경된 일배체형이 형성됩니다. 어린이의 변형된 일배체형의 빈도는 유전적 노파의 거리를 측정하는 역할을 합니다(1% 재조합 빈도 = 1 cM; 그림 63-1 참조)(G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).

분자 유전학. 클래스 I 및 II 분자의 각 폴리펩티드 사슬에는 항혈청에 의해 검출되는 "개인" 항원 결정자 외에 여러 다형성 영역이 포함되어 있습니다. 세포 매개 림프분해(CML) 테스트는 MLR의 자극 세포의 공급원 역할을 하지 않은 기증자의 표적 세포를 테스트하여 MLR의 증식 과정에서 발생하는 살해 T 세포(T 세포)의 특이성을 결정합니다. 이 방법으로 결정된 항원 시스템은 클래스 1의 "개인" 항원과 밀접하지만 불완전한 상관관계를 보여줍니다. 세포독성 세포의 클로닝을 통해 HLA 분자에 대한 일련의 다형성 결정자 표적을 검출할 수 있었으며, 그 중 일부는 동종항혈청 및 단일클론을 사용하여 검출할 수 없습니다. 쥐의 인간 세포를 면역화하여 얻은 항체. 이들 시약 중 일부는 "특정" HLA 결정인자를 식별하는 데 사용될 수 있는 반면, 다른 시약은 보다 "일반적인"(때때로 슈퍼타입 결정자라고도 함) 결정인자를 식별하는 데 사용됩니다. 이러한 "공통" HLA-B 항원 시스템 중 하나에는 Bw4와 Bw6이라는 두 개의 대립 유전자가 있습니다. 대부분의 "개인" HLA-B는 Bw4 또는 Bw6과 연관되어 있습니다. 다른 시스템은 HLA 항원의 하위 그룹과 연관되어 있습니다. 예를 들어, HLA-B 양성 중쇄에는 B7, B27, Bw22 및 B40 또는 B5, B15, B18 및 Bw35에 공통적인 추가 영역이 포함되어 있습니다. HLA-A 및 HLA-B의 중쇄에 공통된 영역과 단클론 항체의 반응으로 입증되는 것처럼 다른 유형의 중복되는 항원 결정자가 있습니다. 일부 HLA 분자의 아미노산 서열 및 pstide 지도에 대한 연구는 클래스 I 항원의 초가변 영역이 외부 α1 도메인(그림 63-2 참조)과 α2 도메인의 인접 영역에 집중되어 있음을 보여주었습니다. 클래스 II 분자의 가변 서열은 유전자좌에 따라 다릅니다. 세포간 상호작용에 관여하는 클래스 I α3 도메인, 클래스 II α2 도메인, β2 도메인과 T8 막 분자(Leu 2)의 일부가 중요한 아미노산 서열을 보여준다는 것은 주목할 만합니다. 면역글로불린의 일정한 영역과 상동성. 이는 면역학적 인식 기능을 수행하는 유전자 산물 계열의 진화적 형성에 대한 가설을 확증해 줍니다. HLA 게놈 DNA를 조사할 때 클래스 I 및 II 분자에 대해 전형적인 엑손-인트론 서열이 발견되었으며, 각 도메인의 신호 펩타이드(5"), 막횡단 소수성 세그먼트 및 세포질 세그먼트(3")에 대해 엑손이 식별되었습니다. cDNA 프로브는 대부분의 HLA 사슬에 사용할 수 있으며 제한 단편 길이 다형성(RFLP) 상태를 평가하기 위해 효소 가수분해물을 사용하면 MLR의 혈청학적 방법으로 연구된 클래스 11 분자의 결과와 상관관계가 있는 데이터가 생성되었습니다. 그러나 클래스 1 유전자의 수가 많기 때문에(20~30개) RFLP에 의한 다형성 평가가 어렵습니다. 이들 유전자 중 다수는 발현되지 않지만(가상유전자), 일부는 활성화된 T 세포에서만 발현되는 추가 클래스 I 유전자좌에 해당할 수 있습니다. 그들의 기능은 알려져 있지 않습니다. HLA-A 및 HLA-B 유전자좌에 대한 특정 테스트를 개발하면 이 다소 복잡한 문제를 이해하는 데 도움이 될 것입니다.

보체(클래스 III). 세 가지 보체 구성 요소인 C4, C2 및 Bf의 구조 유전자는 HLA-B-D 구역에 존재합니다(그림 63-1 참조). 이들은 원래 각각 Rodgers 및 Chido 적혈구 항원으로 설명된 C4A 및 C4B를 암호화하는 두 개의 C4 유전자좌입니다. 이 항원은 실제로 혈장에서 흡수된 C4 분자인 것으로 밝혀졌습니다. 다른 보체 구성요소는 HLA에 밀접하게 결합하지 않습니다. C2, Bf 및 C4 유전자 사이에는 교차가 설명되지 않았습니다. 이들 모두는 길이가 약 100kb인 HLA-B와 HLA-DR 사이의 영역으로 인코딩됩니다. 2개의 C2, 4개의 Bf, 7개의 C4A 및 3개의 C4B 대립유전자가 있으며, 또한 각 유전자좌에는 침묵 QO 대립유전자가 있습니다. 보체 히스토타입(컴플로타입)의 탁월한 다형성으로 인해 이 시스템은 유전 연구에 적합합니다.

표 63-1. 가장 일반적인 HLA 하플로틴

테이블에 63-1은 서유럽 혈통의 개인에게서 발견되는 가장 일반적인 네 가지 일배체형을 나타냅니다. 이러한 일배체형에 대한 호환성을 위해 선택된 관련 없는 개인의 MLR 결과는 음성인 반면, 반응은 일반적으로 관련 없는 개인이 HLA-DR 및 DQ 호환성에 대해서만 일치할 때 발생합니다. 그러한 동일한 공통 일배체형은 아마도 단일 조상으로부터 변하지 않은 후손일 것입니다.

6번 염색체의 다른 유전자. 상염색체 열성 특성인 스테로이드 21-수산화효소 결핍은 선천성 부신 과형성 증후군을 유발합니다(325장 및 333장). 이 효소의 유전자는 HLA-B-D 영역에 국한되어 있습니다. 언급된 증후군을 앓고 있는 개체에서는 C4A 유전자에 인접한 21-수산화효소 유전자가 C4A(C4AQO)와 함께 결실되고, HLA-B 유전자는 B13이 다음에서만 발견되는 희귀한 Bw47로 전환되면서 변형될 수 있습니다. 변경된 일배체형. 후기 발병 HLA 관련 21-수산화효소 결핍과 달리, 21-수산화효소 결핍과 관련된 선천성 부신 과형성증은 HLA 관련이 아닙니다. 몇몇 가족 연구에서는 상염색체 열성 장애인 특발성 혈색소증이 HLA와 연관되어 있음을 보여주었습니다(310장 참조). 위장관 철분 흡수 장애의 발병 기전은 알려져 있지 않지만, 이 과정을 조절하는 유전자가 HLA-A 영역 근처에 위치한다는 것이 확립되었습니다.

쌀. 63-4. 동종면역 반응의 시작과 효과기 세포 및 항체의 형성에서 HLA-A, HLA-B, HLA-C 및 HLA-D 항원의 상대적인 역할에 대한 계획.

T 림프구의 두 가지 주요 클래스는 항원을 인식합니다. 즉, 세포독성 "살해" 세포의 전구체인 T 세포와 세포독성 반응의 발달을 촉진하는 Tx 보조 세포입니다. Tx는 또한 "성숙한" IgG 반응을 개발하는 데 있어 B 림프구에 도움을 제공합니다. Tx는 일반적으로 클래스 I 항원을 인식하는 반면, Tx에 대한 신호는 클래스 II 항원과 밀접하게 연관되어 있는 HLA-D에 의해 주로 생성된다는 점에 유의하는 것이 중요합니다(C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).

면역반응 유전자. 합성 폴리펩티드 항원, 헤모시아닌, 콜라겐, 파상풍 톡소이드에 대한 시험관 내 반응을 연구한 결과, HLA-D 영역이 H-2 영역과 유사하다는 것이 밝혀졌습니다. 나는 쥐에있다. 대식세포나 클래스 II 분자를 운반하는 다른 세포의 표면에 항원 단편이 제시되기 위해서는 해당 수용체를 운반하는 T 림프구에 의한 클래스 II 분자 + 항원 복합체의 결합 인식이 필요합니다(62장 참조). 이 "self-)-X" 또는 "수정된 자기" 가설의 핵심은 T 보조/유도(Tx) 세포의 작용인 T 의존성 면역 반응이 해당 클래스 II 결정인자가 합성되는 경우에만 발생한다는 것입니다. 후자의 유전자는 Ir 유전자이다. 동종 클래스 I 결정인자는 이미 변경된 것으로 인식되므로 동종 MLP는 가성항원의 존재가 필요하지 않은 면역계 모델을 나타냅니다(그림 63-4). 면역의 효과기 단계에서는 자체 구조와 결합된 가성항원의 인식이 필요합니다. 쥐와 마찬가지로 인간의 후자는 클래스 I 조직 적합성 항원의 분자입니다. 인플루엔자 바이러스에 감염된 인간 세포주는 반응 세포와 표적 세포가 HLA-A 및 HLA-B 유전자좌에서 동일한 경우에만 면역 세포독성 T 림프구(T림프구)에 의해 용해됩니다. 동종 MLR은 또한 클래스 I 제한 세포독성 T 림프구 형성을 위한 모델 역할을 합니다(그림 63-4 참조). 다양한 클래스 I 및 II 분자와 에피토프에 대한 제한 사항 세부 정보는 확장 및 복제를 거친 프라이밍된 세포를 사용하여 분리할 수 있습니다. 예를 들어, 항원 제시 세포 수준에서 주어진 Tx 클론은 Ti 수용체를 사용하여 클래스 II 분자의 특정 영역과 복합체를 이루는 항원 단편을 인식합니다. 일부 미생물 항원에 대한 제한 요소는 DR 및 Dw 대립유전자입니다.

삼나무 꽃가루, 연쇄구균 및 주혈흡충체 항원에 대한 면역 반응(또는 낮은 수준의 반응) 억제가 우세하고 HLA와 연관되어 있으며 이는 면역 억제 유전자(Is)가 존재함을 나타냅니다. 예를 들어 아주까리 항원 Ra5(DR2 포함) 및 콜라겐(DR4 포함)의 경우 면역 반응 수준과 특정 HLA 대립유전자 연관성이 존재하는 것으로 나타났습니다.

질병과의 연관성. 주조직적합성 복합체가 중요한 생물학적 기능을 갖고 있다면 그 기능은 무엇입니까? 한 가지 가설은 개인의 생애 동안 나타나는 종양 세포의 면역 감시에 역할을 한다는 것입니다. 이 시스템은 임신 중에 매우 중요합니다. 왜냐하면 산모와 태아 사이에는 항상 조직 불일치가 존재하기 때문입니다. 높은 수준의 다형성은 또한 환경에 존재하는 엄청난 수의 미생물에 맞서 종의 생존에 기여할 수 있습니다. "자기"에 대한 내성(자가관용)은 미생물 항원으로 확산되어 치명적인 감염으로 이어지는 높은 감수성을 초래할 수 있는 반면, HLA 시스템의 다형성은 인구의 일부가 위험한 물질을 외부 물질로 인식하고 적절한 반응을 포함한다는 사실에 기여합니다. 이러한 가설은 HLA의 역할과 시스템이 선택 압력 하에서 생존할 수 있도록 하는 이점을 연결합니다.

면역생물학에서 HLA 복합체의 역할에 대한 중요한 증거는 일부 병리학적 과정과 HLA 항원의 긍정적인 연관성이 발견되었다는 것입니다. 이러한 연관성에 대한 연구는 생쥐의 H-2 복합체에 연결된 면역 반응 유전자의 발견으로 자극되었습니다. 테이블에 63-3은 가장 중요한 HLA-질병 연관성을 요약합니다.

HLA-B27의 발생률은 일부 류마티스 질환, 특히 가족성 질환인 강직성 척추염에서 증가하는 것으로 확인되었습니다. B27 항원은 서유럽 출신 사람의 7%에서만 존재하지만 강직성 척추염 환자의 80~90%에서 발견됩니다. 상대적 위험 측면에서 이는 이 항원이 강직성 척추염 발병에 대한 감수성을 담당한다는 것을 의미하며, 이는 일반 인구에 비해 보균자에서 87배 더 높습니다. 유사하게, B27 항원과의 높은 연관성은 급성 전방 포도막염, 라이터 증후군 및 적어도 3가지 세균 감염(예르시니증, 살모넬라증 및 임질)의 반응성 관절염에 대해 높은 수준으로 나타났습니다. 일반적인 형태의 소아 류마티스 관절염도 B27과 연관되어 있지만 경미한 관절 증후군과 홍채염을 동반하는 일종의 질병은 B27과 연관되어 있습니다. 중추형 건선성 관절염에서는 B27이 더 흔하고 Bw38은 중추형과 말초형 모두와 관련이 있습니다. 건선은 Cw6과 관련이 있습니다. 퇴행성 관절염이나 통풍 환자에서는 항원 발생 빈도에 변화가 나타나지 않습니다.

질병과 관련된 대부분의 다른 연관성은 HLA-D 영역 항원의 특징입니다. 예를 들어, 어린이와 성인의 글루텐 민감성 장병은 DR3 항원과 관련이 있습니다(상대 위험도 21). 이 항원을 가진 환자의 실제 비율은 63~96입니다. % 대조군의 22-27%와 비교됩니다. 동일한 항원은 활동성 만성 간염 및 포진성 피부염 환자와 동시에 글루텐 민감성 장병을 앓고 있는 환자에게서 더 자주 발견됩니다. 소아 인슐린 의존성 당뇨병(제1형)은 DR3 및 DR4와 연관되어 있으며 DR2와는 음성적으로 연관되어 있습니다. 희귀 대립유전자 Bf(M)는 제1형 당뇨병 환자의 17-25%에서 발견되었습니다. 성인 발병 당뇨병(제2형)에는 HLA 연관성이 없습니다. 미국의 갑상선 기능 항진증은 B8 및 Dw3과 관련이 있는 반면, 일본 인구의 경우 Bw35와 관련이 있습니다. 다양한 인종의 건강하고 아픈 대표자들에 대한 광범위한 조사는 보편적인 HLA 표지 문제를 명확히 하는 데 도움이 될 것입니다. 예를 들어, 건강한 일본인에게는 드문 B27 항원이 강직성 척추염 환자에게는 흔합니다. 마찬가지로, DR4는 모든 인종에서 제1형 당뇨병에 대한 진딧물 표지자입니다. 때로는 HLA 표지가 증후군 내 증상의 일부에만 명확하게 연관되어 있는 경우도 있습니다. 예를 들어, 중증근육무력증은 흉선종이 없는 환자의 경우 B8 및 DR3 항원과 훨씬 더 강력하게 연관되어 있으며, 다발성 경화증은 질병이 빠르게 진행되는 개인의 경우 DR2 항원과 연관되어 있습니다. 사구체 기저막의 자가면역 손상, 사구체 항원에 대한 항체 형성과 함께 자가면역 과정을 반영하는 특발성 막성 사구체신염 및 금 유발 막성 신염과 관련된 Goodpasture 증후군은 HLA-DR과 유의하게 연관되어 있습니다.

표 63-3. HLA 항원과 관련된 질병

불균형 접착. HLA 대립유전자의 분포는 인종 및 민족 집단에 따라 다르지만 HLA 항원 집단 유전학의 가장 두드러진 특징은 일부 A 및 B 항원, B 및 C 항원, B 및 D 항원, 보체 유전자좌에 대한 연관 불균형이 존재한다는 것입니다. . 연관 불균형은 밀접하게 연결된 유전자좌의 항원이 무작위 연관 가정에서 예상되는 것보다 더 자주 함께 발견된다는 것을 의미합니다. 연관 불균형의 전형적인 예는 서유럽 혈통의 개체에서 AHLA-A1 유전자좌 항원과 HLA-B8 유전자좌 B 항원의 결합입니다. 유전자의 빈도를 기준으로 계산된 A1과 B8의 동시 존재는 0.17의 빈도로 관찰되어야 합니다. 0.11, 즉 약 0.02입니다. 관찰된 공존 빈도는 0.08, 즉 예상보다 4배 더 크며 이 값 간의 차이는 0.06입니다. 마지막 값은 델타(?)로 지정되며 불균형의 척도 역할을 합니다. A- 및 B-좌위의 다른 일배체형(A3 및 B7, A2 및 B12, A29 및 B12, A11 및 Bw35)에 대해서도 연관 불균형이 발견되었습니다. 일부 D-영역 결정자의 경우 B-유전자좌 항원과의 연관 불균형이 발견되었습니다. 설명됨(예: DR3 및 B8) B 및 C 유전자좌의 항원에 대해서도 마찬가지입니다. 혈청학적으로 검출 가능한 HLA 항원은 한 가족 내의 전체 일배체형 유전자에 대한 마커 역할을 하고 집단 내 특정 유전자에 대한 마커 역할을 하지만 연관 불균형이 있는 경우에만 사용됩니다.

이러한 유전자 연관이 특정 기능을 일으킬 수 있기 때문에 연관 불균형의 중요성은 큽니다. 진화 중 선택 압력은 유전자형에서 특정 유전자 조합이 지속되는 주요 요인일 수 있습니다. 예를 들어, A1과 B8은 물론 D와 다른 지역의 일부 결정인자가 전염병이나 천연두와 같은 전염병에 직면했을 때 선택적인 이점을 제공한다는 이론이 있습니다. 그러나 그러한 전염병에서 살아남은 사람들의 후손은 그들의 독특한 유전자 복합체가 다른 환경 요인에 적절한 반응을 제공하지 않기 때문에 다른 질병에 여전히 취약할 수도 있습니다. 이 가설의 가장 큰 어려움은 선택이 여러 유전자에 동시에 작용하여 관찰된 A 값의 발생을 보장하지만 MHC 복합체의 서로 다른 유전자좌의 생성물 간의 복잡한 상호 작용에 대한 필요성은 단지 초기 단계에 불과하다는 가정입니다. 관찰된 현상에 대한 연결과 선택은 다중 연관 불균형을 향상시킬 수 있습니다. 위에 명명된 일부 공통 일배체형의 보존은 이러한 견해를 뒷받침합니다.

반면, 선택 가설은 연관 불균형을 반드시 설명하지는 않습니다. 일부 항원이 부족한 집단이 다른 항원과 교배될 때, 평형 상태에서 이러한 항원의 빈도가 높은 것이 특징입니다. 여러 세대 후에 나타날 수 있습니다. 예를 들어 빌드업? 인도에서 서유럽까지 동서 방향의 인구에서 발견되는 A1과 B8의 경우 인구의 이주와 동화를 기반으로 설명할 수 있습니다. 소그룹에서는 호환성, 창시자 효과 및 유전적 부동으로 인해 불균형이 발생할 수 있습니다. 마지막으로 염색체 분절이 다소 취약할 수 있기 때문에 감수분열 중 무작위 교차로 인해 연관 불균형이 발생하는 경우도 있습니다. 선택 압력이나 교차 제한으로 인해 연관 불균형은 몇 세대 내에 사라질 수 있습니다. HLA 유전자 복합체에는 다수의 비무작위 연관성이 존재하며, 그 원인을 식별하면 질병 감수성의 기본 메커니즘에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

응집력과 협회. 테이블에 63-2에는 유전적 특성이 해당 일배체형에 의해 가족 내에서 표시될 때 HLA 연관의 예가 되는 질병이 나열되어 있습니다. 예를 들어, C2, 21-수산화효소 결핍 및 특발성 혈색소증은 이형접합체의 부분 결핍과 함께 열성 방식으로 유전됩니다. 이러한 유전 질환은 HLA와도 연관되어 있으며 관련이 없는 환자의 특정 HLA 대립 유전자가 과도하여 발생합니다. C2 결핍은 일반적으로 일배체형 HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2와 연관되어 있으며, 특발성 혈색소증에서는 HLA-A3와 B 14 사이의 연관 및 강한 연관성이 모두 나타납니다. 사건의 원인이 된 사람의 돌연변이로 인해 발생한 경우 게다가 유전자 풀이 평형 상태로 돌아가는 데 필요한 시간도 부족했습니다. 이러한 관점에서 HLA 유전자는 연결된 유전자의 단순한 마커입니다. 반면에, 특정 장애가 나타나기 위해서는 특정 HLA 대립유전자와의 상호작용이 필요할 수 있습니다. 후자의 가설은 특정 HLA 유전자에 연결된 조건에서만 발생하는 결함 유전자의 발현으로 인한 돌연변이 비율이 더 높다는 것을 인식해야 합니다.

파제트병 및 척수소뇌 운동실조증은 HLA 관련 상염색체 우성 유전 질환입니다. 한 번에 여러 가족 구성원에게서 발견됩니다. 호지킨병은 HLA 관련 열성 유전적 결함의 징후입니다. 이들 질병에서는 HLA 연관성이 발견되지 않았으며, 이는 서로 다른 HLA 대립유전자와 관련된 돌연변이가 있는 이들 질병의 초기 다중성 "창시자"를 암시합니다.

HLA와의 연관은 우성 형질과 열성 형질을 구별하기 쉬운 경우, 즉 발현율이 높고 그 과정이 단일 유전자의 결함에 의해 결정되는 경우 쉽게 결정됩니다. 대부분의 연관성에서 HLA 마커는 여러 유전자의 영향을 받아 면역 반응의 구현 및 조절과 관련된 위험 요소를 반영합니다. 다유전자성 면역 질환의 예로는 무력성 알레르기가 있는데, 이 경우 HLA 연관성은 유전적으로 조절되는(HLA로 인한 것이 아님) IgE 생산 수준이 낮은 개인에게서만 나타날 수 있습니다. 이런 종류의 또 다른 예는 HLA-DR3과 관련된 IgA 결핍(표 63-3 참조)입니다.

HLA 시스템의 임상적 중요성. 진단을 위한 HLA 유형 분석의 임상적 가치는 강직성 척추염 진단 시 B27의 결정으로 제한됩니다. 그러나 이 경우에는 10%의 위양성 및 위음성 결과가 관찰됩니다. HLA 연구는 또한 특발성 혈색소증, 스테로이드 수산화효소 결핍과 관련된 선천성 부신 과형성증이 있는 가족의 질병을 조기에 발견하기 위한 유전적 자문을 실시하는 데에도 유용합니다. 특히 양수천자로 얻은 세포에 대해 HLA 유형을 검사하는 경우 더욱 그렇습니다. HLA 시스템의 높은 다형성은 특히 법의학 실무에서 다양한 세포 약물을 테스트하는 데 유용한 도구입니다. HLA 연관성이 표시된 제1형 당뇨병 및 기타 질병과 같은 일부 질병에는 이러한 질병의 발병 기전에서 HLA 시스템 구성 요소의 역할에 대한 추가 연구가 필요합니다.

주요 조직 적합성 복합체의 유전학
20세기 20년대에는 장기적인 근친교배를 통해 유전적으로 순수한 생쥐 계통을 얻기 위해 잭슨 연구소(미국 바 하버)에서 대규모 작업이 수행되었습니다. 인터라인 종양 이식 실험에서 이 연구실의 직원 J.D. G.D. Little, G. Snell 및 기타 미국 연구자들은 이식된 조직의 거부를 결정하는 차이인 수십(30개 이상)의 유전자좌가 존재한다는 사실을 확인했습니다. 이들은 조직적합성 유전자좌(H-loci, English Histocompatibility)로 지정되었습니다. 동시에 영국의 면역학자인 P. Gorer는 쥐의 혈액형을 연구하여 비슷한 문제를 해결했습니다. 1948년 J. Snell과 P. Gorer의 공동 연구에서 가장 심각한 거부반응을 결정하는 조직적합성 유전자좌가 설명되었습니다. 이는 생쥐의 두 번째 혈액형 유전자에 해당하기 때문에 H-2라는 이름이 붙었습니다. 매우 많은 수의 유전자를 포함하는 이 유전 복합체의 복잡한 구조가 곧 확립되었습니다. 그 당시 이식 거부의 면역학적 특성은 이미 입증되었으며 H-유전자좌 부적합성의 영향은 이 유전자좌의 유전자에 의해 암호화된 항원의 차이로 인한 것이 분명했습니다. 이러한 항원을 동종항원(alloantigen) 또는 조직적합성 항원이라고 부르게 되었습니다.
20세기 60년대 프랑스 면역혈액학자 J. Dausset는 H-2의 일부 대립유전자 산물과 유사한 여러 백혈구 항원을 기술했습니다. 곧 J. Dosset은 이식 유전학의 다른 전문가들과 함께 그 당시 인간 동종항원에 대해 축적된 데이터 분석을 기반으로 쥐의 H-2 유전자좌와 유사한 유전적 복합체가 인간에 존재한다고 가정했습니다. 여러 번 출산한 여성의 혈청을 사용하여 이전에 발견된 여러 동종항원이 이 복합체에 속하는 것으로 확인되었습니다. 이 혈청에는 태아 동종항원에 대한 항체가 포함되어 있었습니다. 발견된 유전자 복합체의 이름은 HLA(인간 백혈구 항원)로 명명되었습니다. 유사한 복합체가 연구된 모든 포유류와 조류에서 발견되었습니다. 이와 관련하여 이러한 종류의 유전 복합체에 대한 일반적인 명칭이 도입되었습니다 - MHC (주요 조직 적합성 복합체에서 유래). 이 지정은 유전자 산물인 MHC 항원으로 이전되었습니다.
H-2 복합체는 마우스 염색체 17에 국한되어 있습니다. HLA 복합체 - 인간 염색체 6번의 짧은 팔(6p)에 있습니다. 인간 HLA 유전자좌의 구조는 그림 1에 개략적으로 표시되어 있습니다. 3.28. 많이 차지해요

쌀. 3.28. 인간 백혈구 항원(HLA) 복합체를 예로 사용한 주요 조직적합성 복합체(MHC) 유전자 지도. 염색체 부분은 4개의 부분으로 나누어져 있으며 그림에 순차적으로 표시되어 있습니다. 오른쪽에는 각 세그먼트의 3'-뉴클레오티드 번호가 있습니다.

공간 - 4백만 개의 뉴클레오티드 쌍과 200개 이상의 유전자를 포함합니다. MHC 유전자에는 I, II, III의 3가지 클래스가 있습니다. 복합체의 3' 및 5' 부분에 각각 위치한 클래스 I 및 II 유전자의 산물은 부적합 이식의 거부 및 T 세포에 대한 항원 제시에 관여합니다. 처음에는 제품에 의해 주로 체액성(클래스 I) 또는 세포성(클래스 II, 클래스 I보다 다소 늦게 설명됨) 면역 유도에 따라 분류되었습니다. 클래스 I 유전자에는 2개의 그룹이 있습니다. 첫 번째는 유례없이 높은 다형성을 특징으로 하는 유전자 A, B 및 C에 의해 형성됩니다. 수백 개의 대립 유전자 형태가 알려져 있습니다(예: HLA-B - 830). 표 참조. 3.7. 이것은 고전적인 클래스 I 유전자입니다. 또 다른 그룹은 비고전적인 유전자 E, F, G, H(다형성이 제한된 유전자)로 구성됩니다. 고전적인 클래스 I 유전자의 산물만이 T 림프구에 대한 항원 제시에 관여합니다.
표 3.7. 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자의 다형성

테이블 끝. 3.7

수업	현장	DNA 타이핑으로 식별된 대립유전자의 수
II	HLA-DRA	3
	HLA-DRB1	463
	HLA-DRB2-9	82
	HLA-DQA1	34
	HLA-DQB1	78
	HLA-DPA1	23
	HLA-DPB1	125
	HLA-DOA	12
	HLA-DOB	9
	HLA-DMA	4
	HLA-DMB	7
총		2478

MHC 클래스 II 유전자에는 여러 변종도 포함됩니다. 상응하는 분자의 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 DR(a 및 b), DP(a 및 b) 및 DQ(a 및 b) 유전자의 산물은 항원 제시에 직접적으로 관여합니다. 모든 경우에, β-사슬 유전자는 α-사슬 유전자보다 훨씬 더 높은 다형성을 특징으로 합니다. 이러한 유전자의 나중에 발견은 해당 제품을 식별하는 데 어려움이 있습니다. MHC 제품을 식별하는 데 사용된 다산 여성의 혈청에는 거의 독점적으로 클래스 I MHC 분자에 대한 항체가 포함되어 있습니다. 그들의 도움으로 HLA-DRB 유전자의 동종항원 변종만이 확인되었습니다. 클래스 II 분자를 확인하기 위해 림프구의 혼합 배양(즉, T 세포 반응)이 사용되었으며, 이는 항원 차이의 미묘함을 감지할 기회가 훨씬 적습니다. 현재 두 클래스의 항원은 중합효소연쇄반응에 의해 결정됩니다(즉, 이전과 같이 유전자가 결정되고 산물이 결정되지 않음). 클래스 II에는 낮은 수준의 다형성을 갖는 여러 유전자가 포함되어 있으며, 그 산물은 항원을 제시하지 않지만 세포내 처리(TAP, LMP 유전자)에 관여하거나 항원성 펩타이드가 MHC-II 분자에 통합되는 데 기여합니다. HLA-DM, HLA-DO) .
이미 언급했듯이 MHC 클래스 III 유전자는 조직 적합성 분자 및 그 표현에 관여하지 않습니다. 그들은 일부 보체 구성 요소, 종양 괴사 인자 계열의 사이토카인 및 열 충격 단백질을 암호화합니다.
마우스 H-2 유전자좌의 구조는 위에서 설명한 인간 HLA 유전자좌의 구조와 유사합니다. 주요 차이점은 마우스에서 공간적으로 분리된 클래스 I 유전자(K 및 D)의 위치에 관한 반면, 클래스 II(A, E) 및 III 유전자의 위치는 인간 HLA 유전자좌의 위치에 해당합니다.

MHC 분자는 주요 조직적합성 복합체 클래스 I 및 II의 다형성 산물입니다.
MHC 클래스 I 및 II 분자의 일반 구조는 상당한 유사성에도 불구하고 여러 가지 차이점이 있습니다. 이들 분자의 도메인 구조에 대한 다이어그램이 그림 1에 나와 있습니다. 3.29. 두 유형의 분자는 1-3개의 도메인을 포함하는 두 개의 폴리펩티드 사슬로 형성됩니다(표 3.8). 각 도메인은 약 90개의 아미노산 잔기를 포함합니다. MHC 클래스 I 및 II 분자는 약 60kDa의 유사한 분자량을 갖습니다.

쌀. 3.29. MHC 분자 구조의 계획

표 3.8. HLA 클래스 I 및 II 분자의 폴리펩티드 사슬의 특성

분자	체인명	그녀에게 영형 에 대한 그녀에게 에스 오	세포외 도메인	1 나 O.g 1 \| Ф Z, 2 ? ^j 안에 Mr. z n	숫자 S-S 연결	도메인의 잔기 수
분자	체인명	그녀에게 영형 에 대한 그녀에게 에스 오	세포외 도메인	1 나 O.g 1 \| Ф Z, 2 ? ^j 안에 Mr. z n	숫자 S-S 연결	1 나 에 대한 N 에프 시간 f in 나 3 CQ Q	1 유 에스 에프 S « « 3과 나 그녀는 N에 대해 이야기합니다.	나* 앤 * ^m O 그리고 2시? n S I Y I 2
HLA 클래스 I	"1	45	ab^a3	있다	2	90-90-90	25	30
HLA 클래스 I	v2-마이크로 글로블린	12	v2-마이크로 글로불린	아니요	0	100	-	-
HLA 클래스 II	에이	33-35	아이, a2	있다	1	90-90	25	다양하다
HLA 클래스 II	다섯	29	파이, v2	있다	2	90-90	25	다양하다

클래스 I 분자에서는 폴리펩티드 사슬이 서로 매우 다릅니다. 체인 a는 3개의 세포외 도메인으로 구성되며, 그 중 3번째(막에 인접한)는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하고 나머지 2개는 다른 구조를 가지고 있으며 이에 대해서는 아래에서 살펴보겠습니다. a-사슬은 막에 고정되어 있습니다. 막횡단 영역 외에도 효소 활성이 없고 효소와 연관되지 않는 짧은 세포질 영역(30개 잔기)을 가지고 있습니다. P2-마이크로글로불린이라고도 불리는 β-사슬은 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속합니다. 이는 a-사슬의 a3 도메인과 비공유적으로 연관되어 있으며 막횡단 영역이 없습니다. p2-마이크로글로불린은 MHC 복합체 외부(염색체 15번)에 위치한 유전자에 의해 암호화됩니다. 설명된 구조는 인간 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C 분자뿐만 아니라 마우스 H-2K 및 H-2D 분자와 다른 모든 동물 종의 MHC-I 분자의 특징입니다.
MHC-II 분자는 인간 HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR뿐만 아니라 마우스 H-2A 및 H-2E에 대해서도 동일한 구조를 갖습니다. 이들은 유사한 구조의 2개 체인(a 및 p)으로 구성됩니다. 두 사슬 모두 막을 관통하며 세포외 부분에 2개의 도메인과 짧은(12-15 잔기) 세포질 영역을 가지고 있습니다. 막에 인접한 도메인 a2와 p2는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하며 원위 도메인 aj와 Pj는 MHC-I 분자의 도메인 a1 및 a2와 구조적으로 유사합니다.
따라서 모든 MHC 분자는 총 2개의 면역글로불린 슈퍼패밀리의 막 근처 도메인과 다른(유사한) 구조의 2개의 원위 도메인을 포함합니다. MHC-I 분자의 원위 도메인은 하나의 사슬(a)로 형성되고 MHC-II 분자에서는 다른 사슬(a 및 p)로 형성됩니다. 항원성 펩타이드에 결합하고 TCR 리간드 형성에 중요한 역할을 하는 것은 MHC 분자의 이러한 원위 도메인입니다.
항원 결합 공동(또는 홈, 슬릿 - 영어 - 홈)의 도식적 구조가 그림 1에 나와 있습니다. 3.30. 공동에는 바닥과 벽이 있습니다. 바닥은 폴리펩티드 사슬 도메인의 p-시트(N-말단) 부분이 늘어선 평평한 영역인 반면, 벽은 도메인의 C-말단 α-나선 부분으로 형성됩니다. MHC-I 분자에서 이 전체 구조는 단일 a-사슬의 a1 및 a2 도메인으로 구성된 연속적인 폴리펩티드 사슬로 구성되는 반면, MHC-II 분자에서는 펩티드 결합 공동이 두 개의 서로 다른 사슬(a1- 및 대응하는 체인의 Pj-도메인), b-구조 홈 바닥 영역에서 서로 인접해 있습니다.
우리는 위에서 두 클래스의 고전적인 MHC 분자의 매우 높은 다형성에 대해 이야기했습니다. 유전자에는 수백 개의 대립 유전자 변이가 있고 결과적으로 그 단백질 산물이 있습니다. MHC 분자 다이어그램에 다양한 아미노산 잔기의 위치를 겹쳐 놓으면 먼저 원위 도메인 (a1 및 a2 - MHC-I 분자, a1 및 Pj - MHC-)에 위치한다는 것이 밝혀졌습니다. II 분자), 둘째, 항원 결합 공동의 벽과 거의 독점적으로 연관되어 있습니다. MHC-II 분자에서는 r 도메인에 의해 형성된 벽 부분에서 가변성이 우세합니다. 따라서 이 공동은 표준 조직을 가지고 있지만 MHC 유전자형에 따라 구조의 미세한 세부 사항이 다릅니다. 항원 결합에 대한 다양한 펩타이드의 친화성

쌀. 3.30. 주요 조직적합성 복합체의 분자 구조에 대한 3차원 모델. 다양한 각도에서 제시된 MHC 분자의 공간 모델(Bjorkman et al, 1987 이후)

MHC 분자의 간격은 넓은 범위에 걸쳐 다양합니다. 약 10-5M의 친화력은 상당히 높은 것으로 간주됩니다.
면역 체계의 주요 분자의 다양성과 관련된 매우 중요한 상황 중 하나를 강조하겠습니다. 예외적으로 높은 수준의 가변성은 TCR 리간드의 구성에 관여하는 항원 인식 구조(항체, TCR)와 MHC 분자의 특징입니다. 그러나 항체와 TCR(약 106개)의 모든 변종은 하나의 유기체에 존재합니다. MHC 분자의 다양성은 동시에 존재하는 유전자 산물입니다.

인간과 동물 개체군의 수준, 각 특정 유기체에는 대립 유전자의 산물인 분자 변형이 2개 이하일 수 있습니다. 사람이 8개의 매우 다형성이 강한 MHC 유전자(A, B, C, p 유전자 DP, DQ 및 DR 및 a 유전자 DP 및 DQ)를 가지고 있다고 생각하면 MHC 폴리펩티드 사슬의 변이체 수는 다음을 초과할 수 없습니다. 16.
MHC-I 및 MHC-II 분자는 세포 표면에 존재하지만 조직 분포가 크게 다릅니다. MHC-I 분자는 신체의 거의 모든 유핵 세포에 존재하며 적혈구 및 융모 영양막 세포에는 없습니다. 각 세포에는 일반적으로 약 7,000개의 MHC-I 분자가 포함되어 있습니다. 이들의 발현 밀도는 다양한 요인, 특히 사이토카인의 영향으로 변할 수 있습니다. MHC-II 분자는 제한된 수의 세포 유형의 표면에 존재합니다. 이들은 주로 수지상 세포, B 림프구 및 활성화된 대식세포와 같은 APC에서 발현됩니다. 이들 세포 표면의 분자 함량은 크게 다릅니다. 하나의 수지상 세포에는 일반적으로 약 100,000개의 MHC-II 분자가 포함되어 있습니다. 특정 조건(예: 염증 중)에서는 상피, 내피 등 다른 활성화된 세포의 표면에 나타날 수 있습니다. MHC-II 분자의 전형적인 유도제는 IFNy입니다. MHC 막 분자의 특징은 세포 표면에서의 빠른 교환이며, 특히 MHC-I의 특징입니다(분자 재생 시간은 약 6시간입니다).
항원 제시 분자의 특별한 그룹은 MHC-I 산물인 CD1 분자(CD1a, CD1b, CD1c 및 CD1d)의 동족체에 의해 형성되며 인간의 염색체 1에 위치하는 5개의 다형성 유전자(CD1 A-D)에 의해 암호화됩니다. 그들의 구조에서, CD1 분자는 MHC-I과 유사합니다(상동성은 20-25%). 이들은 유사한 도메인 구조(도메인 aj, a2 및 a3)를 가지고 있습니다. CD1은 p2-마이크로글로불린 분자와 관련된 막횡단 단백질입니다. CD1 복합체의 단백질 부분의 분자량은 33kDa입니다. aj 및 a2 도메인은 항원 결합 공동을 형성하고 양쪽 끝이 닫혀 있습니다(MHC-1 분자에서와 같이). 그 용량은 MHC-I 분자의 용량보다 약간 더 큽니다. CD1은 박테리아 및 자가 지질(디아실글리세롤, 마이콜산 등) 및 리포펩타이드와 결합합니다. CD1d는 여러 가지 특성에서 다른 CD1 분자와 다릅니다. 이 분자는 자가 당지질과 결합합니다. 가장 잘 알려진 리간드는 α-갈락토실세라마이드입니다. 분자 CD1a, CD1b 및 CD1c는 수지상 세포, 단핵구 및 대식세포의 표면에서 발현되며, 인간에서 CD1c는 전체 수지상 세포 집단의 마커 역할을 하고 CD^ - 랑게르한스 세포의 마커 역할을 합니다. CD1d는 수지상 세포(랑게르한스 세포 제외), 단핵구 및 대식세포에서 소량으로 발현됩니다.