A 2010-es kémiai Nobel-díjat japán és amerikai tudósok kapták: Richard Heck, Eiichi Nagishi (az orosz nyelvű tudományos irodalomban vezetéknevét "Negishi"-nek írják) Az Akira Suzuki pedig a „palládiumkatalizált keresztkapcsolási reakciók” fejlesztéséért kapja a kitüntetést. A Nobel-bizottság kifejti, hogy a díjazottak "új, hatékonyabb módszereket fejlesztettek ki a szénatomok megkötésére, hogy olyan összetett molekulákat állítsanak elő, amelyek javíthatják mindennapi életünket". A hivatásos kémikusok és a rokonszenves közösség örül: az elmúlt évek tendenciáival és a szakértői előrejelzésekkel ellentétben nem a biokémiáért és a makromolekulák vizsgálatához közeli biokémiai módszerekért (amelyek a kémiát tekintve túlnyúlóan) ítélték oda a díjat, hanem a legtöbbet. valódi”, szintetikus szerves kémia. A lakosok értetlenül állnak: milyen emberek ők, és miért olyan fontosak számunkra az általuk kidolgozott (nagyon érthetetlen képletekben megfogalmazott) módszerek?
Próbáljuk megérteni, mi a fontossága és szokatlansága a keresztkapcsolási reakcióknak, különösen a Nobel-díjasok névleges reakcióinak, és általában a katalitikus reakcióknak a szerves kémiában.
Katalízis és keresztkapcsolás
Talán azzal kellene kezdenünk, hogy a katalitikus reakciók miben különböznek az összes többi kémiai kölcsönhatástól. Az ilyen reakciókban egy „harmadik anyag” vesz részt - egy katalizátor, amely nem szerepel a kezdeti reagensek összetételében, nem szerepel a reakciótermékek összetételében, és nem fogyasztódik el a reakcióban, de nagy hatással van pályáján. Az első katalizátorok csak felgyorsították a reakciót azáltal, hogy csökkentették annak aktiválási energiáját (az energiagátat, amelyet le kell győzni egy kémiai folyamat elindításához).
Rizs. 1. A katalizátor sematikus diagramja
A katalizátor azonban sok esetben nemcsak a reakció felgyorsítására képes, hanem megváltoztathatja annak útját, növelheti szelektivitását, és végső soron teljesen más kölcsönhatási termékekhez vezethet. ábrán. Az 1. ábra az energia változását mutatja a reakció során. Nem katalitikus reakció (fekete vonal) esetén az aktiválási energia (azaz a reakció elindításához szükséges energia) nagyobb, de a reakció csak egy átmeneti állapoton megy keresztül (maximum pont). A katalizátor (piros vonal) használata lehetővé teszi az aktiválási energia csökkentését, és több átmeneti állapoton halad át (ebben az esetben általában nem szükséges). Általánosságban ez a katalizátor működési mechanizmusa.
Szerves reakciók esetén különösen fontos a szelektivitás növelése és az ehhez szükséges szénatom aktiválása. A nagy szerves molekulák kölcsönhatásában minden kiindulási vegyületnek több aktív centruma (szénatom) van, amelyeknél kötődés történhet. Ennek eredményeként gyakori, hogy egy nem katalitikus szerves reakció során olyan termékek keveréke keletkezik, amelyek között a célpont nem feltétlenül teszi ki a fő részt. Minél összetettebbek a molekulák, annál több a termék; ezért minél összetettebb a szintézis és a célszerves molekula (gyógyszer vagy mesterségesen szintetizált természetes vegyület), annál akutabb a reakció szelektivitásának és a céltermék hozamának növelése.
Akira Suzuki
Pontosan ezeket a feladatokat oldják meg sikeresen a palládiumkatalizált keresztkapcsolási reakciók. Hogyan változik a reakció útja? Valójában a katalizátor természetesen kölcsönhatásba lép a reagensekkel: részt vesz az úgynevezett átmeneti állapot (ezért az aktiválási energia változása) kialakulásában - a reakcióelegyben a kiindulási anyagoktól a kiindulási anyagok felé vezető úton képződő komplex. a reakciótermékek.
Valójában minden kapcsolási reakció két nagy reakciócsoportra oszlik: keresztkapcsolás (vagy keresztkapcsolás), amikor két különböző szerves fragmentum kondenzációja (kombinációja) megy végbe (leggyakrabban két kiindulási vegyületből származik), és homokapcsolás, ha azonosak. egy és ugyanazon kiindulási anyagból származó töredékek. A keresztkapcsolási reakciók kutatási és szintetikus felhasználási szempontból érdekesebbek, mivel ebben az esetben több vegyületet kapunk, ha különböző fragmenseket viszünk be a reakcióba. A keresztkapcsolási reakciók vizsgálatakor a homokapcsolás gyakran mellékreakcióként, nem kívánatos reakcióként megy végbe. Ezért a szelektivitás növelése érdekében szigorúan be kell tartani a szintézis körülményeit: a reagensek arányát, a katalizátor koncentrációját, az oldószer típusát és a hőmérsékletet.
Történelem és kémia
Richard Heck
A sók és fémkomplexek katalizátorként való felhasználása forradalmasította a szerves kémiát, és teljesen más szintre emelte a nagy molekulák különálló részekből történő "konstrukcióját". Hosszú távon a közel 100 éve díjazott francia kémikus, Victor Grignard munkái tekinthetők a jelenlegi Nobel-díjasok munkásságának elődjének. Megalkotta az akkori szintetikus kémia kulcsát, a Grignard-reagenst - a szerves magnéziumvegyületek osztályát, amely először tette lehetővé különféle természetű szerves vegyületek egymás közötti "keresztkötését". Egy újítás egy fémorganikus vegyület létrehozása a halogénszármazék szén- és halogénatomjai közé magnéziumatom bevezetésével. Egy ilyen reagens azután hatékonyan reagált különféle vegyületekkel (karbonilokkal, halogénszármazékokkal, tiolokkal, szerves aminokkal és cianidokkal), és a kezdeti szerves fragmenst ezekkel térhálósította. Ez nemcsak teljesen új lehetőségeket nyitott meg a kémia számára, hanem új problémákat is felvet - a "Grignard" reakciók gyakran nem különböztek nagy szelektivitásban. Az idő új követelményeket diktált.
A XX. század 70-es éveiben Richard Heck javasolta a fémkomplex katalízis saját változatát nagy molekulák kis molekulákból történő "összeállítására" - az alkének (egy kettős kötéssel rendelkező szénhidrogének) kölcsönhatása halogénszármazékokkal palládiumkatalizátoron.
Rizs. 2. A Heck-reakció vázlata ábrán látható a Heck által kidolgozott keresztillesztési séma. 2. Az első szakaszban egy köztes szerves palládiumvegyület képződik, amely sematikusan hasonlít a Grignard-reagenshez. Az alkén szén ezután megtámadja a benzolgyűrűben lévő aktív szenet, ami kulcsfontosságú lépés az új szén-szén kötés kialakulásában. Ezt követően mind a fématom (amely általában komplexként vesz részt a reakcióban), mind a halogenid (jelen esetben bróm) leválik a komplexből - és kialakul a reakció végterméke. A következő 10 évben Nagishi és Suzuki javította a reakciótechnikát. Az első egy módosított Grignard-reagens (nem magnézium, hanem szerves cink) bevezetését javasolta bele - ez növelte a szénatom affinitását a palládiumatomhoz, a második pedig a cink bórral való helyettesítését javasolta, ami csökkentette a reakcióelegyben lévő anyagok toxicitását. .
Alkalmazott érték
Továbbra is a legnehezebb dolog megmagyarázni, miért van szükség erre. „A modern szerves kémia szinte művészet. A szintetikus tudósok csodálatos kémiai átalakulásokat hajtanak végre lombikjaikban és kémcsöveikben. Ennek eredményeként az egész emberiség új, hatékonyabb gyógyszereket, precíz elektronikát és csúcstechnológiás anyagokat használ. A 2010-es kémiai Nobel-díjat olyan reakciókért ítélték oda, amelyek a kémikusok munkájának egyik legfontosabb eszközévé váltak” – próbálja magyarázni a felfedezést a Nobel-bizottság.
Eiichi Nagishi
Az újságírók azonban a Nagishivel tartott sajtótájékoztatón, közvetlenül a díjazottak nevének kihirdetése után kitartóan kérdezgették, melyik konkrét anyagért kapta a kitüntetést, melyik keresztkapcsolással nyert vegyület a legfontosabb az emberiség számára, ami szinte – értetlenkedett a tudós. Nagishi megpróbálta elmagyarázni, hogy a palládiumkatalizátorokat és a keresztkapcsolási reakciókat sokféle anyag szintetizálására használják különféle célokra - új anyagok, gyógyszerek, természetes vegyületek. A lényeg az, hogy lehetővé teszik nagy molekulák felépítését kisebb molekulákból, függetlenül a kezdeti reagensek és termékek céljától.
A Nagishi, a Heck és a Suzuki által megalkotott módszerrel műanyagok, gyógyszerek, elektronikai ipari anyagok és még sok más, szinte végtelen sokféle anyag szintetizálható.
A keresztkapcsolás fontosságának szemléltetésére az orvosi kémiában itt található a GlaxoSmithKline gyógyszergyártó cég által a gyógyszerszintézishez használt szerves reakciók áttekintése, amelyet az Angewandte Chemie (doi: 10.1002/anie.201002238) tettek közzé.
Amint az a diagramból látható (a számításnál a többlépcsős átalakulási lánc minden reakcióját külön-külön vettük figyelembe), a palládiumkatalizált kombinációk az összes "orvosi" reakció 17% -át teszik ki - ez a leggyakoribb típus. kondenzációval és alkilezéssel együtt.
Orosz nyom?
Prominens orosz (szovjet) tudósok is részt vettek a fémkomplex katalízisben, ami már lehetővé tette a „díj hiányát” (interjú Tsivadze akadémikussal www.cultradio.ru/doc.html?id=375166&cid=44) . Valójában Irina Petrovna Beletskaya orosz kutató akadémikus jelentősen hozzájárult e téma kidolgozásához. Irina Petrovna még 2005-ben, miután megkapta az alkén-metetézis Nobel-díjat, a keresztkapcsolásért jósolta meg a Nobel-díjat, amikor karácsonyi előadást tartott a Moszkvai Állami Egyetem Kémiai Karán a következő témában: „Azért, amit szeretnének adni és azért, amiért 2005-ben Nobel-díjat adtak.” A szintetikus kémikusok azonban elismerik, hogy Beletskaya hozzájárulása sokkal kisebb, mint a jelenlegi díjazottak munkája, bár a díj átadása kétségtelenül érdemeinek elismerése. Maga Beletskaya akadémikus mondta még 2003-ban a Nobel-díjért folytatott küzdelem kilátásairól: „Sajnos itt aligha tudunk versenyezni. Csak más sorrendű műszaki lehetőségekkel rendelkezünk. Nincs reaktív bázis, nincsenek anyagok. És még ha készítünk is egy fontos szintézist, annak csak elméleti jelentősége lesz. A gyakorlatban ezt lehetetlen megvalósítani – nincs szükség iparra. Elvileg egy ilyen munka eredményének új gyógyszereknek kellett volna lennie, és ezek milliós befektetések. És nem csak, hogy soha senki nem fektetett be bennünk semmit, de nem is fogják megtenni. Miért fejlesztené egy tisztviselő a hazai gyógyszerek gyártását, ha szilárdan meg van győződve arról, hogy importált gyógyszert fog vásárolni magának.”
Alexandra Borisova,
"Gazeta.Ru"
Olga Belokoneva, a kémiai tudományok kandidátusa.
A modern embernek egyre összetettebb, kifinomultabb anyagokra van szüksége - új antibiotikumokra, rákgyógyszerekre, vírusellenes szerekre, növényvédő szerekre, fénykibocsátó molekulákra a mikroelektronikához. A 2010-es Nobel-díjjal a szerves kémia terén elért eredményt ismerték el, amely áttörést eredményezett a vegyiparban, mivel sokoldalú eszközt nyújtott egyedi, adott kémiai szerkezetű vegyületek előállításához.
Keresztkapcsolási reakció palládiumkatalizátoron, példaként a Negishi-reakció felhasználásával.
Richard F. Heck Springfieldben (USA) született 1931-ben, diplomáját a Kaliforniai Egyetemen szerezte. Heck jelenleg a Delaware Egyetem (USA) tiszteletbeli professzora. Amerikai állampolgár.
Ei-ichi Negishi 1935-ben született Changchunban, Kínában, diplomáját a Pennsylvaniai Egyetemen szerezte. Jelenleg a Purdue Egyetem (USA) tiszteletbeli professzora. japán állampolgár.
Akira Suzuki (Akira Suzuki) 1930-ban született Mukawában (Japán), diplomát a Hokkaido Egyetemen (Japán) szerzett. Jelenleg ugyanennek az egyetemnek címzetes tanára. japán állampolgár.
Negishi professzor egy előadás közben a Purdue Egyetemen Nobel-díjának bejelentése után.
Richard Heck előadásokat tart a Delaware Egyetemen (1960-as évek vége).
Akira Suzuki a Nemzetközi Szimpóziumon a RAS Szerves Kémiai Intézetben Moszkvában, 2010 szeptemberében.
A kémiát szeretni kell. Ez egy nagyon szép tudomány, amely leírja az atomok és molekulák világában zajló folyamatokat. A kémiát tiszteletben kell tartani, mert a tudósok által létrehozott kémiai vegyületek lehetővé tették az ember számára, hogy olyan civilizációt hozzon létre, amely annyira eltér a vadon élő állatok világától. Ahhoz pedig, hogy megértsük, hogyan működik a minket körülvevő világ – ruhák, építőanyagok, utak, autók, számítógépek – ismernie kell a kémiát.
Minél összetettebb anyagokra volt szüksége az embernek a fejlődés útján, annál bonyolultabbak lettek azok a kémiai reakciók, amelyek létrejöttükhöz vezettek. A vegyészek eleinte a próba és hiba útját járták, majd megtanulták megjósolni a reakciók lefolyását, és optimális feltételeket teremteni egy adott termék szintéziséhez. Ekkor vált lehetővé szokatlan és hasznos tulajdonságokkal rendelkező összetett anyagok szintetizálása. Legtöbbjük szerves vegyület.
Minden élő szervezet szerves vegyületekből áll. A természetben annyira elrendeződött, hogy az abszolút összes szerves molekula „molekulaváza” egy többé-kevésbé összetett szénatomok összekapcsolt lánca. A szén-szén kötés talán a legfontosabb kémiai kötés a földi élet számára.
A szénatom, mint minden más atom, egy pozitív töltésű atommag, amelyet elektronfelhők rétegei vesznek körül. De a vegyészek számára csak a külső réteg érdekes, mert általában a külső felhőknél mennek végbe átalakulások, amelyeket kémiai reakcióknak neveznek. Egy kémiai reakció során egy atom igyekszik befejezni külső elektronrétegét úgy, hogy nyolc elektron „pörög” az atommag körül. Önmagában a szénatomnak csak négy külső elektronja van, ezért a többi atommal kémiai kötésben négy „idegen” felhőt igyekszik szocializálni, hogy elérje az áhított stabil „nyolcat”. Tehát a legegyszerűbb szerves molekulában - a metánban - a szénatom négy hidrogénatommal közösen "tulajdonolja" az elektronokat.
Most képzeljük el, hogy egy nagyon összetett szerves molekulát kell szintetizálnunk, hasonlóan a természetben találhatóhoz. A természetes anyagok gyakran hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek - fényt bocsátanak ki, daganatellenes, antibakteriális, fájdalomcsillapító hatásúak, polimerizálódnak. A laboratóriumi szintézisük létrehozása pedig nagyon csábító feladat. A fehérjemolekulákat géntechnológiával szintetizálják, de a nem fehérje molekulákat kézzel kell „főzni” egy kémiai laboratóriumban, ami nem olyan egyszerű. Számos kis szerves molekula szolgál egy jövőbeli összetett természeti struktúra építőköveiként. Hogyan érjük el, hogy kölcsönhatásba lépjenek egymással? Végül is a szerves molekulában lévő szénatom stabil, és nem áll szándékában semmilyen reakcióba lépni más atomokkal.
A szénatom „felkavarása”, reakcióképessé tétele valóban Nobel-feladat. A század elején Victor Grignard, az 1912-es Nobel-díjas talált először módot a szén aktívabbá tételére - magnéziumatomhoz kötötte, aminek következtében a szén instabillá vált, és "keresni kezdett" egy másik szénatom után. hogy kémiai kötést hozzunk létre vele. Összességében pedig a Nobel-díjak teljes fennállása alatt öt (!) kémiai díjat osztottak ki olyan szintézismódszerek kifejlesztéséért, amelyek két szénatom közötti kötés létrehozásához vezetnek. Grignard, Otto Diels és Kurt Alder (1950) mellett Herbert C. Brown és Georg Wittig (1979), Yves Chauvin, Robert H. Grubbs és Richard R. Schrock (2005).
Végül pedig a 2010-es Nobel-díjat a szén-szén kötés létrehozásának új módszeréért is odaítélték. A Nobel-bizottság a díjat Richard F. Hecknek, Ei-ichi Negishinek és Akira Suzukinak ítélte "palládiumkatalizátorokat használó keresztkapcsolási reakciók szerves szintézisben történő alkalmazásáért". A keresztkapcsolási reakciók olyan szerves reakciók, amelyek során kémiai kötés jön létre két szénatom között, amelyek különböző molekulák részét képezik.
A jelenlegi díjazottak munkája által bevezetett "palládiumkorszak" előtt a szerves vegyészeknek több lépésben kellett blokkokból összetett molekulákat szintetizálniuk. A reagensek nagy aktivitása miatt a reakciókban olyan sok mellékvegyület keletkezett, hogy a végtermék kitermelése csekélynek bizonyult. A palládium használata nagyon sikeres megoldás volt. Ideális "találkozóhelynek" bizonyult a szénatomok számára. A palládiumatomon két szénatom olyan közel van egymáshoz, hogy kölcsönhatás indulhat meg közöttük. A palládiumon végzett reakció a kívánt termék nagy kitermelésével megy végbe, nemkívánatos mellékhatások nélkül.
Az idei Nobel-díjasok kétféle, palládiummal kapcsolatos reakció technikáját fejlesztettek ki. Mindkét reakcióban két reagens lép kölcsönhatásba - elektrofil (elektronsűrűség hiányával) és nukleofil (elektronsűrűség-felesleggel). Egy szénhidrogén molekula (R) mindig elektrofil szerként működik, amelyben a terminális hidrogénatomot halogénatom helyettesíti (X = klór, bróm, jód). A nukleofil szerek azonban különböznek egymástól - az egyik esetben (1. ábra) olefinmolekulát (egy kettős kötéssel rendelkező lineáris szénhidrogént), a másikban (2. ábra) fémorganikus vegyületet (M = cink, bór vagy ón) használnak. Először a palládium atom komplexe képződik elektrofil szerrel, majd ez a komplex kölcsönhatásba lép egy nukleofil vegyülettel.
Az átmeneti fémek, köztük a palládium szerves szintézisben való felhasználásának ötlete már jóval a jelenlegi Nobel-díjasok munkája előtt felmerült. Az 1950-es években Németországban először kezdtek palládiumkatalizátort használni az etilén ipari oxidációjához acetaldehiddé (Wacker-eljárás), amely a festékek, lágyítószerek és ecetsav gyártásában fontos alapanyag.
Richard Heck akkoriban egy vegyipari cégnél dolgozott Delaware-ben. Érdekelte a Wacker-eljárás, és elkezdett kísérletezni a palládiummal. 1968-ban Heck tudományos közleményeket publikált az olefinek felhasználásával végzett fémorganikus szintézisről. Köztük van egy új módszer egy egyszerű olefinmolekula benzolgyűrűvel való "térhálózására". Ennek a reakciónak a terméke a vinil-benzol, amelyből polisztirol műanyagot nyernek.
Négy évvel később kifejlesztett egy új módszert olefinek felhasználásával, amelyet ma Heck-reakciónak hívnak. Ezért a teljesítményéért Nobel-díjat kapott. Az újítás nem csak az olefinek, hanem a halogéneket tartalmazó szénhidrogén-vegyületek elektrofil ágensként való felhasználásában is megjelent. A Heck-reakció segítségével ma megkapják: a naproxen gyulladáscsökkentőt (Naproxen), az asztmagyógyszert - Singulair (Singulair), a mikroelektronikai fénykibocsátó vegyületeket, a taxolt (Taxol) - elterjedt kemoterápiás gyógyszert. Ez a módszer nem túl triviális módon - több lépcsőben - lehetővé teszi a morfium természetes hatóanyagának és kémiai módosulatainak előállítását. A Heck-reakciót szteroid hormonok (nemi hormonok, a mellékvesekéreg hormonjai) és a sztrichnin szintézisére is használják.
1977-ben Eichi Negishi volt az első, aki cinkvegyületet használt nukleofil szerként olefinek helyett. Az ilyen reagensek nem adnak felesleges melléktermékeket, a végtermék hozama nagyon magas. A Negishi-reakció lehetővé tette a vegyészek számára, hogy olyan összetett funkciós csoportokat „varrjanak össze”, amelyeket „Heck szerint” lehetetlen volt szintetizálni.
Két évvel később Akira Suzuki először használt egy bóratomot tartalmazó vegyületet nukleofilként. A szerves bórvegyületek stabilitása, nagy szelektivitása és alacsony reakcióképessége a Suzuki-reakciót az egyik leghasznosabb gyakorlati alkalmazássá tette az ipari termelésben. A bórvegyületek alacsony toxicitásúak, a reakciók enyhe körülmények között mennek végbe. Mindez különösen értékes, ha több tíz tonnányi termék előállításáról van szó, például a Boscalid (Boscalid) gombaölő szerről, amely a növények gombás betegségek elleni védelmét szolgálja.
A Suzuki-módszer egyik lenyűgöző vívmánya a palatoxin, a hawaii korallokban található természetes méreg 1994-es szintézise volt. A palatoxin 129 szénatomból, 223 hidrogénatomból, három nitrogénatomból és 54 oxigénatomból áll. Egy ilyen hatalmas szerves molekula szintézise más vegyészek bravúrjaira is inspirált. A Suzuki-reakció hatékony eszközzé vált a természetes vegyületek kémiájában. Valójában csak egy mesterséges analóg kémcsőben történő szintetizálásával és tulajdonságainak egy természetes anyaggal való összehasonlításával lehet megbízhatóan megerősíteni egy adott természetes vegyület kémiai szerkezetét.
A szerves vegyészek szeme most nagyrészt az óceánok felé fordul, amelyek a gyógyszeripari termékek raktárának tekinthetők. A tengeri élőlények, vagy inkább az általuk kiválasztott fiziológiailag aktív anyagok ma a haladás fő forrásaként szolgálnak az új gyógyszerek létrehozásában. Ebben pedig Negishi és Suzuki reakciói segítik a tudósokat. Így a kémikusoknak sikerült szintetizálniuk a Fülöp-szigeteki ascidiánból származó dazonamid A-t, amely jól mutatta magát a bélrák elleni küzdelemben. Az olasz partokról származó tengeri szivacsból származó dragmacidin F szintetikus analógja hatással van a HIV-re és a herpeszre. A Karib-tenger tengeri szivacsából származó diszkodermolid, amelyet a Negishi-reakcióval szintetizálnak, funkcionális aktivitása nagyon hasonló a taxolhoz.
A palládiumkatalizátorok nemcsak a természetes vegyületek laboratóriumi szintézisében segítenek, hanem a meglévő gyógyszerek módosításában is. Ez történt a vankomicinnel, egy antibiotikummal, amelyet a múlt század közepe óta használnak a Staphylococcus aureus kezelésére. A gyógyszer használatának kezdete óta eltelt idő alatt a baktériumok rezisztenssé váltak vele szemben. Így most a palládiumkatalízis segítségével a vankomicin egyre több új kémiai módosítását kell szintetizálni, amivel még a rezisztens baktériumminták is képesek.
A LED-ek előállításához fénykibocsátásra képes szerves molekulákat használnak. Az ilyen komplex molekulákat a Negishi és Suzuki reakció segítségével is szintetizálják. A fényt kibocsátó molekulák kémiai módosítása lehetővé teszi a kék izzás intenzitásának növelését elektromos áram hatására. Az organikus fénykibocsátó diódákat (OLED) szupervékony, mindössze néhány milliméter vastag kijelzők gyártásához használják. Ilyen kijelzőket már használnak mobiltelefonokban, GPS-navigátorokban, éjjellátó készülékekben.
A palládiumkatalizátort használó szintézist a gyógyszeriparban, növényvédő szerek és high-tech anyagok gyártásában alkalmazzák. A keresztkapcsolási reakciók segítségével szinte bármilyen molekulakonfigurációjú természetes vegyületek analógjai állíthatók elő, ami nagyon fontos az összetett szerves molekulák szerkezete és tulajdonságai közötti kapcsolat megértéséhez.
Heck, Suzuki és Negishi reakcióit folyamatosan módosítják és kiegészítik más vegyészek. Az egyik ilyen újítás az idei fizikai Nobel-díjhoz kapcsolódik. A tudósoknak sikerült palládiumatomokat kötniük a grafén molekularácsához, és a kapott szilárd hordozós katalizátort sikeresen alkalmazták a Suzuki-reakció végrehajtására vizes közegben. A grafén gyakorlati felhasználása a jövő kérdése, a palládiumkatalizátoron végbemenő keresztkapcsolási reakciók pedig már most is nagy szolgálatot tettek az emberiségnek, bár valójában még csak most kezdődik diadalmas menetelésük.
Először nézzük meg a keresztkapcsolási reakciók általános mintáit.
Nem nemesfémek a keresztkapcsolási kémiában
ezek a 10. csoportba tartozó, 0 oxidációs állapotú fémek (nulla vegyértékű fémek). Koordinációs telítetlen komplexek lépnek be a reakcióba. A három fém közül a palládium a legsokoldalúbb, a nikkel sokkal szűkebb, a platina pedig egyáltalán nem.
A leggyakrabban használt komplexek a nulla vegyértékű fémek
néhány egyszerű és könnyen hozzáférhető ligandum: nikkel-bisz-ciklooktadién komplex, palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) komplex és palládium-dibenzilidén-aceton komplex, amely többféle formában létezik.
triflát
- egy nagyon fontos elektrofil típus, amely lehetővé teszi hatalmas mennyiségű fenol és enolizálható karbonilvegyület felhasználását a keresztkapcsolásban. A triflát azonban az sp2 szénatomot tartalmazó származékokra korlátozódik, míg a halogénszármazékok bármilyen típusú elektrofil szénatomot tartalmazhatnak.
Klórszármazékok oxidatív addíciója
speciális ligandumokat igényel, például tömeges szubsztituensekkel rendelkező trialkil-foszfinokat - trisz(terc-butil)-foszfint, triciklohexil-foszfint. Ezen ligandumok hatása nem csak a magas adományozással, hanem a sztérikus térfogattal is összefügg, ami elősegíti a koordinatívan telítetlen aktív komplexek képződését.
Újrametalizálás
ez a fő módja annak, hogy egy nukleofilt a fémkoordinációs szférába töltsünk klasszikus keresztkapcsolásban. A magnézium-, cink-, ón- és egyéb elektropozitív fémek származékaival az újrafémezés könnyen megtörténik, és nem igényel további aktiválást.
A reduktív eliminációt a foszfin kelátképzők felgyorsítják
különösen azok, amelyekben a foszfinközéppontok fémmel való kötései közötti szög (harapási szög) nagyobb, mint a négyzetes sík derékszögű komplexek szabványa. Az egyik legnépszerűbb ilyen típusú ligandum az dppf .
Keresztkapcsolás - katalitikus folyamat
A zerovalens mell aktív komplexe a reduktív elimináció után spontán regenerálódik, és a katalitikus ciklus új fordulójába lép. Az ábrákon a katalitikus ciklus szakaszai körben vannak elrendezve, a ciklus elejére helyezve az aktív fémkomplexet, amelyet a tényleges katalizátornak kell tekinteni.
Klasszikus keresztkombináció.
A négy nagy fő keresztkapcsolási reakció: Suzuki-Miyaura reakció(keresztkapcsolás szerves bórvegyületekkel), Stille vagy Kosugi-Migita-Stille reakció (keresztkapcsolás szerves ónvegyületekkel), Negishi reakció (keresztkapcsolás szerves cinkvegyületekkel), Kumada vagy Kumada-Tamao-Corrio-Murahashi reakció (kereszt- szerves magnéziumvegyületekkel kombinálva).
A Suzuki-Miyaura reakció katalitikus ciklusa kétféleképpen működik, az újrametalálási lépéstől függően, amely további aktiválást (könnyítést) igényel vagy egy négykoordinátás bór-anion képződése révén (a gyakoribb út), vagy a fém további cseréje révén. palládium liganduma. Mindkét esetben a reakcióhoz merev bázisra van szükség, negatív töltéssel az oxigénre. Ugyanebből az okból kifolyólag a reakciót nagyon gyakran víz jelenlétében hajtják végre a hidroxidion előállítására.
A Nagy Négyeshez csatlakozik a terminális acetilénekkel való keresztkapcsolás rendkívül fontos módszere - a Sonogashira vagy Sonogashira-Hagihara reakció, amelyben, legalábbis formálisan, nem fémorganikus vegyületet használnak nukleofilként, hanem közvetlenül egy nukleofilt - egy acetilenidet. A reakcióelegyben közvetlenül a terminális acetilénből nyert ion. Valójában ez nem teljesen igaz, és ez a módszer is az újrametalációs reakción alapul.
Új keresztkombináció. 1995-…
Mindezeket a klasszikus reakciókat már az 1960-as és 70-es években felfedezték, és egészen az 1980-as évek elejéig a szerves szintézis erőteljes módszereivé fejlődtek, amelyek lehetővé tették több ezer korábban hozzáférhetetlen szerves vegyület szintézisét. Az 1980-as évek elejére azonban ennek a területnek a fejlődése gyakorlatilag leállt, mivel nem volt komoly megértése a fémkomplexek reakcióképességének szabályozásának és a különféle akadályok leküzdésének, például a reduktív elimináció alacsony reakcióképességének, ami nem teszi lehetővé. a termék „kivétele” a fém koordinációs szférájából stb. Csak másfél évtizedes intenzív munka után a mechanizmusok tanulmányozásán, új ligandumok és komplexek létrehozásán lehetett előrelépni, és az 1990-es évek közepén megkezdődött e tudomány hihetetlenül gyors növekedése. Az e mérföldkő után felfedezett és kifejlesztett módszereket nevezhetjük új keresztkapcsolásnak. Ebben az új kémiában már nem a C-C keresztkapcsolások, hanem a szén-másik atom kötések kialakításának módszerei foglalnak el különleges helyet. Mindenekelőtt a C-N kötéseket, amelyek képződési reakcióit igen gyakran, de nem egészen sikeresen ún. aminálás.
C-N kötés kialakításának lehetősége
A keresztkapcsolási reakció az 1980-as évek eleje óta ismert, amikor például felfedezték a bróm-benzolok reakcióját aminok ónszármazékával (Kosugi-Migita reakció), amely teljesen analóg a Stille-reakcióval a C-C keresztezésben. - csatolás. De ez a reakció egyáltalán nem talált alkalmazásra, nemcsak a szűkös lehetőségek miatt, hanem azért is, mert a szintetikus anyagok nem hajlandók érintkezni mérgező ónvegyületekkel.
A fő feladat az, hogy maguk az aminok hogyan használhatók fel a reakcióban
vagyis a transzmetalizációról a ligandum közvetlen helyettesítésére váltani, hogy a nukleofilt a koordinációs szférába töltsük. Ez a probléma megoldódott, de a kapott komplex stabilnak bizonyult a reduktív eliminációhoz. Az utolsó szakaszt csak akkor lehetett elindítani, ha megfelelő bázist nazden, deprotonálva a koordinált amint. Az ebben az eljárásban használt első hasznos ligandum, a trisz(o-tolil)foszfin azonban a mellékreakciók és az alacsony hozamok miatt nem adott lehetőséget az aminok körének bővítésére.
A BINAP a leghatékonyabb ligandum
brómszármazékok és triflátok szekunder és primer aminokkal történő C-N keresztkapcsolásánál nemcsak a legbosszantóbb mellékfolyamat - a brómszármazék reduktív dehalogénezése - ellen hatékonyan véd, hanem segít kiszorítani a reakcióterméket a koordinációs szférából. jelentős sztérikus térfogatra.
Alapvető C-N keresztkapcsolási technika
ligandumként BINAP-ot, bázisként nátrium-terc-butoxidot használ. Ez a technika lehetővé tette több ezer korábban nehezen megtalálható dialkil-aril-, alkil-diaril-, diaril- és triaril-amin előállítását, rendkívül sokféle szubsztituenssel. Ennek a reakciónak a felfedezése - a Hartwig-Buchwald (Batchwold) reakció - igazi forradalommá vált a nitrogéntartalmú vegyületek szintézisében.
Új ligandumok fejlesztése
Például az új, nagy donorszámú foszfinok, amelyek a sztérikus tényezők és a másodlagos koordinációs központok révén hatékonyan szabályozzák a fémkoordinációs szférát, megoldották a legtöbb ilyen problémát, és új szelektív protokollokat fejlesztettek ki klórszármazékok és tozilátok felhasználásával nagyobb katalitikus hatásfokú reakciókban (több TON )? jelentősen bővíti a módszer szintetikus tartományát.
Amidok alkalmazása C-N keresztkapcsolásban
sokáig lehetetlennek tartották, nemcsak az alacsony nukleofilitás miatt, hanem a fémhez kötődő kelát miatt is, amely elnyomja a reduktív eliminációt. Csak speciális ligandumok, elsősorban a transz-kelátképző XantPhos bevezetésével lehetett megoldani ezeket a problémákat, és a primer amidokat a C-N keresztkapcsolás legitim szubsztrátjává tenni.
A különböző nitrogénvegyületek - aminok, amidok, hidrazinok, heterociklusos vegyületek, sőt nitrovegyületek stb. - szintézisének első számú eszközévé vált C-N keresztkapcsolás mellett a keresztkapcsolási reakciókat kezdték alkalmazni szén létrehozására. szinte minden nemfémmel és metalloiddal kötődik, sőt egyes fémekkel is. Válasszunk ebből a szinte végtelen sokféleségből (meglehetősen monoton, hiszen minden keresztkapcsolási reakció ugyanazt a mintát követi, amit remélem már elég jól megértettünk) szén-bór kötési reakciókat, elsősorban azért, mert segítségükkel radikálisan a Suzuki-Miyaura reakció képességeinek bővítése, a C-C keresztkapcsolás fő módszere.
egy tipikus keresztkapcsolási reakció, amely szabványos katalitikus ciklust alkalmaz, beleértve az oxidatív addíciót, a transzmetalációt és a reduktív eliminációt. Nukleofilként általában egy diborán származékot, a bisz(pinacolato)dibort használnak, amelynek csak az egyik felét használják fel.
közvetett ugyan, de az elektrofil-elektrofil közvetlen kombinációja további reagens, redukálószer részvételét igényli, vagyis nem lehet katalitikus folyamat, ráadásul egy veleszületett hibában is szenved - a kereszteződések keverékeinek képződésében. és homocoupling. Ha először az egyik elektrofilt Miyaura-borilezéssel nukleofillé alakítjuk, akkor használhatjuk a kidolgozott Suzuki-Miyaura keresztkapcsolást.
a Suzuki-Miyaura keresztkapcsolással kombinálva ugyanazt a célt éri el, hogy két halogénszármazékból vagy triflátból két aril-fragmentumot kapcsoljunk össze, de külön reakciók sorozatára van szükség, amelyek nem kombinálhatók az „egy lombik” módban.
Eddig nem léptük túl a 10. csoportot a keresztkapcsolási reakciók tárgyalásánál. Ez összhangban van a palládium domináns szerepével és a nikkel fontos, de másodlagos szerepével a szén-szén kötési reakciókban. Eddig egyetlen más elem sem tudta kiszorítani ezt a párost a C-C keresztkombinációból. De amint áttérünk a szén és más elemek közötti kötésekre, a palládium és a nikkel hegemóniája véget ér. mellettük a katalízis másik óriása jelenik meg - a réz, a 11. csoportba tartozó elem, melynek alapvegyértéke Cu(1+) ugyanolyan d 10 konfigurációjú, mint Ni(0). Nem meglepő, hogy ez az elem nagyon hasonló kémiában tudott részt venni, jóllehet a maga, kivételesen sajátos specifitásával. Meglepő módon ezüstöt még nem láttak ilyesmiben, az Ag(1+) pedig csak a Pd(0) köpködő képe, ha az elektronikus konfigurációt is figyelembe vesszük.
Réz keresztkombináció - a legrégebbi keresztkombináció
A réz azon képessége, hogy reakciókat vált ki, amit ma keresztkapcsolásnak nevezünk, már több mint száz éve ismert. Az Ulman-Goldberg reakciót (nem Goldberg, ahogy néha írják, Fritz Ullmann Irma Goldberg férje) a 20. században a diaril- és triaril-aminok, arilamidok és más vegyületek szintézisére használták. A reakció nagyon kemény körülményeket igényel, és aktív, finom eloszlású rezet használ reaktánsként vagy katalizátorként.
Gilman Cuprates reakciói halogén származékokkal
Szintén tipikus keresztkombináció, csak sztöchiometrikus. Ez a reakció az 1950-es évek óta ismert és széles körben alkalmazott. Az elektrofil reagens ebben a reakcióban a nukleofil SN2 szubsztitúció következtében belép a réz koordinációs szférába. Ennek a reakciónak a feltételezett mechanizmusa tehát magában foglalja az oxidációs állapot tipikus keresztkapcsolási változását 2-vel az eredeti vegyérték-állapot regenerációjával a reduktív elimináció után.
Az előző két részben a hidrogénezési és izomerizációs reakciók példáit felhasználva megvizsgáltuk az átmenetifém-vegyületek által katalizált reakciók mechanizmusának főbb jellemzőit. A homogén hidrogénezés és izomerizáció nagyon fontos reakciók (annak ellenére, hogy jelenleg gazdasági okokból a hidrogénezés - az aszimmetrikus kivételével - mindig heterogén körülmények között, magán a fémeken történik), a szerves szintézis legfontosabb reakciói azonban azok, amelyek új szén-szén kötések kialakulásához vezetnek. Ebben és a következő szakaszokban az ilyen reakciókat figyelembe vesszük. Kezdjük a keresztkapcsolási reakcióval.
Az általános értelemben vett keresztkapcsolást reakcióknak nevezzük
RX + R "Y à RR" + XY,
ahol R a reakció eredményeként párosodó szerves csoportok. A szintézis során különösen gyakran alkalmazzák az RM s-szerves fémvegyületek és az RX szerves halogénszármazékok kölcsönhatását, amelyeket átmenetifémek oldható vegyületei katalitikus mennyiségben katalizálnak.
Az átmenetifém szerepe abban áll, hogy kezdetben oxidatív addíciós reakcióba lép egy szerves halogeniddel, majd a keletkező termék (az átmenetifém alkilvegyülete) gyorsan reagál egy s-szerves fémreagenssel, így keletkezik a keresztkapcsolási termék. RR'. A katalitikus ciklus legegyszerűbb formájában a 27.6.
Mivel a fém a katalitikus ciklusban két egységgel növeli pozitív vegyértékét, feltételezhető, hogy a keresztkapcsoló katalizátorok olyan komplexek, amelyek a fémet alacsony oxidációs állapotban tartalmazzák. Valójában az ilyen reakciókat nulla vegyértékű fémek (Ni, Pd stb.) oldható komplexei katalizálják. Ha kétértékű fémek komplexeit használjuk katalizátorként, például (Et 3 P) 2 NiCl 2-t, akkor a reakció során, például az újrametalizálási reakcióval, továbbra is nulla vegyértékű fémvegyületek keletkeznek.
L 2 M II X 2 + R-m à L 2 M II (R)X + mX
Val vel ezt követő reduktív elimináció:
L 2 M II (R)X à + RX
A reakció ezután a 27.6. reakcióvázlaton bemutatott ciklus szerint megy végbe (n = 2), az RX-hez való oxidatív hozzáadással és az ML2 reduktív eliminációjával az R'ml2r-ből.
A keresztkapcsolási reakcióba lítium, magnézium, cink, bór, ón, higany és más nem átmeneti fémek vegyületei, valamint az ilyen fém-szén s-kötéseket tartalmazó átmeneti fémvegyületek vezethetők be.
A reakció korlátozottsága akkor nyilvánul meg, ha dialkilok szintézisére használják (amikor R és R' alkilcsoport), mivel a keresztkapcsolási termék hozama jelentősen csökken az esetleges b-eliminációs reakciók miatt (lásd a 27.8 fejezetet). .4.b), ami alkének képződéséhez vezet:
A b-elimináció szerepe jobban észrevehető, ha egy b-helyzetben hidrogénatomokat tartalmazó alkil-halogenidet viszünk be a reakcióba, mint amikor egy R-m alkilfém (R \u003d alkil egy b-atommal H) reagál, mivel a 27.7 egyenletben a b-eliminációs lépés (b reakció) verseng egy keresztkapcsolási termék létrehozásáért (a reakció), és a 27.6 b egyenletben - Az elimináció még azelőtt megtörténik, hogy az L n M (R) (R ') képződése keresztkapcsolási termékké alakul. E korlátozás miatt a keresztkapcsolást általában aril- és vinil-alkil-vegyületek előállítására használják.
Íme néhány példa a keresztkapcsolási reakció szintetikus alkalmazására:
(E Alkinek Cp 2 Zr(H)Cl reakciójával előállított cirkónium )-alkenil komplexei palládiumkatalizátorok jelenlétében alkil-halogenidekkel reagálnak, és jó hozammal izomertiszta (97%) diéneket képeznek. Az LXVIII komplex hozamát és sztereoszelektivitását tekintve ugyanolyan jó, mint az alkenil-alumíniumvegyületek (19. fejezet, 19.3. szakasz), és megvan az az előnye, hogy az oxigénfunkciókat, például az éter- vagy ketoncsoportokat nem befolyásolja a reakció.
Az alkének szintézisében használt átmenetifém-komplexek másik csoportjába tartoznak a nikkel- és palládium-halogenidek p-allil-vegyületei. Ezek a reagensek azért jók, mert számos módszerrel előállíthatók, és légköri oxigénnel való érintkezés hiányában több hétig is tárolhatók. Például Ni(II) p-allil komplexek könnyen előállíthatók nikkel-karbonilből benzolban szubsztituált allil-halogenidekkel való melegítéssel, vagy bis-(1,6-ciklooktadién)-nikkel és allil-halogenidek -10 °C-on. A komplexek dimer hídszerkezettel rendelkeznek.
Poláris koordináló oldószerekben ezek a komplexek sok szerves halogeniddel reagálnak, így szubsztituált alkéneket képeznek, például:
Az olyan funkciós csoportok jelenléte, mint az OH, COOR, COR stb., nem zavarja a reakciót.
A p-allil komplexek könnyen reagálnak külső anionos nukleofilekkel, és allil nukleofil szubsztitúciós termékeket képeznek. Különösen fontos a karbanionokkal való reakció, mert. ebben az esetben az allilhelyzetben új C-C kötés jön létre.
Királis foszfin ligandumok alkalmazása. a hidrogénezéshez hasonlóan (lásd a 27.9.1.c pontot) lehetővé teszi az alkének aszimmetrikus szintézisét. Például a-fenil-etil-magnézium-klorid vinil-bromiddal történő keresztkapcsolása, amelyet ferrocenil-foszfin-alapú királis ligandumokat tartalmazó nikkelkomplexek katalizálnak, optikailag aktív formában 3-fenil-butén-1-et eredményez.
A hidrogénezéshez hasonlóan az enantiomer felesleg a királis ligandum szerkezetétől függ, és ebben az esetben az optikai hozam nő, ha a királis ligandum -NMe 2 csoportot tartalmaz, amely valószínűleg magnéziumhoz koordinálódik. Tehát, ha az (LXIX) ligandumban X = H, akkor az enantiomer felesleg csak 4%, de ha X = NMe 2, akkor az enantiomer felesleg 63%-ra nő.
